抑制TGF-β/IL-6/JAK2/Stat3信号通路对肌纤维母细胞促进肺癌生长的影响

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81372524
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    16.0万
  • 负责人：
    施劲东
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1808.肿瘤微环境
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2014-12-31

项目摘要

Tumor microenviroment myofibroblasts(MFs) play an important role in the development and progression of lung cancer. However, it is still unclear how MFs interact with tumor cells and affect their growth. Our previous studies found that in the tumor microenvironment, MFs secreted IL-6 which had the ability to promote lung cancer cell proliferation by activating the JAK2/Stat3 signaling pathway. The lung cancer cells secreted transformation growth factor-β (TGF-β) which activated MFs, resulting in inducing MFs to secret more IL-6. These findings indicate the key role of "TGF-β/IL-6/JAK2/Stat3" signaling pathway on the interactions between MFs and lung cancer cells, but the mechanisms are still unclear. To futher characterize the role of this TGF-β and IL-6/JAK2/Stat3 signaling pathway in promoting lung cancer growth by MFs, we propose to generate IL-6 receptor gene stable knock down lung cancer cells and TGF-β receptor gene stable knock down MFs and investigate the effects of the blockage of different signaling molecules of this signaling pathway loop on the interactions between MFs and lung cancer cells and tumor biological properties in vitro and in vivo. Our study will demontrate that TGF-β/IL-6/JAK2/Stat3 signaling pathway plays critical role in mediating the interactions of lung cancer cells with MFs and that targeting this signaling pathway loop will be a new approach for lung cancer therapy.
肿瘤微环境中肌纤维母细胞（MFs）在肿瘤发生发展中起重要作用，但MFs如何影响肿瘤细胞的生长及其相互作用机制尚不清楚。我们前期研究发现，MFs能分泌IL-6，激活肺癌细胞JAK2/Stat3通路，促进其增殖；而肺癌细胞分泌TGF-β激活MFs，使其分泌高水平IL-6；显示TGF-β和IL-6/ JAK2/Stat3信号通路可能介导了MFs与肺癌细胞的相互作用，但其机制仍不明了。为进一步研究该信号通路在MFs促进肺癌生长的作用和探讨阻断该信号通路对MFs促进肺癌生长的影响，本项目通过建立TGF-β受体基因静默的MFs和IL-6受体基因静默的肺癌细胞，采用肺癌细胞和MFs共培养体系和裸鼠移植瘤模型，研究抑制该信号通路不同环节对肺癌细胞和MFs相互作用及肺癌细胞生物学行为的影响；并研究该通路的特异性抑制剂体内抑制MFs促进肺癌生长的作用，从而为肺癌靶向治疗提供新策略。

结项摘要

肿瘤微环境中肌纤维母细胞（MFs）在肿瘤发生发展中起重要作用，TGF-β和IL-6/JAK2/Stat3信号通路可能介导了MFs与肺癌细胞的相互作用，但其机制仍不明了。本项目采用肺癌细胞和MFs共培养体系和裸鼠移植瘤模型，研究抑制该信号通路对肺癌细胞和MFs相互作用及肺癌细胞生物学行为的影响；并研究该通路的特异性抑制剂体内抑制MFs促进肺癌生长的作用。结果发现①应用JAK2特异性抑制剂阻断IL-6/JAK2/Stat3信号通路，能够抑制MFs对肺癌细胞生物学行为的影响和减少肺癌细胞表达TGF-β，表明MFs通过IL-6促进肺癌生长；②应用TGF-β受体特异性抑制剂阻断TGF-β信号，能够抑制肺癌细胞对MFs的激活作用和细胞因子的分泌，表明肺癌细胞分泌的TGF-β是激活MFs的关键因子；③在JAK2水平和TGF-β受体水平阻断该信号通路，能够对MFs促进体内移植瘤生长起到抑制作用。这些实验结果初步为肺癌靶向治疗提供了新的实验依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MAML2 rearrangement in primary pulmonary mucoepidermoid carcinoma and the correlation with FLT1 expression.
原发性肺粘液表皮样癌中MAML2重排及其与FLT1表达的相关性
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0094399
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhu F;Wang W;Hou Y;Shi J;Liu Z;He D;Bai C;Li S;Jiang L
  • 通讯作者：
    Jiang L
MicroRNA-141 promotes the proliferation of non-small cell lung cancer cells by regulating expression of PHLPP1 and PHLPP2
MicroRNA-141通过调节PHLPP1和PHLPP2表达促进非小细胞肺癌细胞增殖
  • DOI：
    10.1016/j.febslet.2014.06.020
  • 发表时间：
    2014-08-25
  • 期刊：
    FEBS LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Mei, Zhoufang;He, Yanchao;Jie, Zhijun
  • 通讯作者：
    Jie, Zhijun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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