抗FLT3突变型急性髓细胞白血病的Chk1抑制剂的优化及敏感生物标记物研究

Acute myeloid leukemia is one of hematological malignancies. Checkpoint kinase 1 which is abnormally overexpressed in a variety of hemal tumors is an important target in antitumor drugs research. Aimed at Chk1 inhibitor lead having potential problems of cardiotoxicity and low bioavailability, pharmacophores which can form interactions with key amino acid residues in hinge region of Chk1 were chosen as the basic scaffolds. Using scalfold hopping principles, we construct a series of novel inhibitors based on our previous discovery of Chk1 inhibitors possessing significant AML growth inhibition. For further virtual screening, chemical synthesis, evaluation of antitumor activities in vitro and in vivo, promising candidates for treatment AML will be found and structure-activity relationship/ structure-toxicity relationship will be established. And these achievements are contributed to the research and development of anti-FLT3 mutations AML drugs of independent intellectual property. In the meanwhile, we will study the inhibitory mechanism of these compounds to FLT3 mutation AML and discover the sensitive biomarker for AML, which may lay a solid foundation for promoting the research of Chk1 inhibitors against AML personalized medicine.

急性髓细胞白血病AML是严重威胁人类健康的恶性血液肿瘤之一。检查点激酶Chk1在多种血液肿瘤存在异常高表达，是目前靶向抗肿瘤药物研究的重要靶标。本项目一方面拟在前期自行发现的Chk1抑制剂对AML高度有效的基础上，针对先导物存在潜在的心脏毒性和口服生物利用度差的缺点，通过对先导物的关键药效团采用骨架迁越等方法，并对疏水片段及亲水性侧链进行结构多样性修饰，从而构建新型结构体系。结合自行构建的虚拟筛选模型及类药性预测，择优合成，考察分子、细胞水平的活性及心脏毒性，总结构效/构毒关系，进一步指导化合物的优化设计；另一方面拟在FLT3突变型AML细胞上开展Chk1抑制剂的药物敏感分子作用机制研究，发现Chk1抑制剂的敏感生物标记物，为证实Chk1抑制剂为FLT3突变型AML的潜在特异性治疗药物提供实验依据，为新型的FLT3突变型白血病患者敏感的个性化药物开发提供一种新的思路。

急性髓细胞白血病（AML）是白血病中发病率较高的一种，其中FLT3-ITD基因突变占AML的30%左右，对激酶抑制剂更易产生耐受，FLT3-ITD突变的AML显示出显著的预后差、易复发等特征。我们以课题组前期研究得到的体内外均具有较高活性且已获批临床试验的PY34和处于临床II期，具有口服生物利用度的CHK1抑制剂CCT245737为先导，采用电子等排、骨架迁越等技术对其进行结构改造，从而构建合成了5个系列共96个结构新颖的化合物，并开展体外和体内的生物活性评价。.1）对合成得到的所有化合物进行了分子水平的活性测试，发现41个化合物对CHK1显示了较强的抑制活性（<100nM）；选择33个化合物开展了对MV 4-11细胞株的增殖抑制活性的测试，发现27个化合物细胞活性较优。择优选择24个化合物开展对hERG离子通道的抑制活性测试，发现大部分化合物显示较低的hERG毒性。 .2）选取12个对CHK1激酶抑制活性较高且细胞活性亦强的化合物进行小鼠体内的药代动力学研究，发现7个化合物具有较优的口服药代动力学参数；对这7个化合物进行了人急性髓系白血病MV 4-11Balb/c裸小鼠皮下移植瘤生长抑制作用测试，结果显示4个化合物具有显著的抑制白血病肿瘤生长的能力。同时还开展了代表药物的组织分布研究和14天重复给药毒性试验。.截止到目前为止，已经筛选发现至少2-3个有前景的CHK1抑制剂候选药物。上述实验结果为获得具有自主知识产权又具有开发前景的白血病治疗候选药物奠定了扎实的基础。.项目在研过程中，我们已经申请了专利2项，均已获授权；已发表SCI论文2篇，还有1-2篇论文待发表；已培养博士研究生2名，硕士研究生1名；共参加了3次国内的学术交流活动，发表相关会议论文3篇。

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