细胞外基质糖蛋白PCPE-1在骨肉瘤中的功能、机制及临床意义

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基本信息

  • 批准号：
    81902738
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    钟理
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1825.肿瘤学研究临床转化
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Osteosarcoma is one of the most malignant bone tumors, and tends to metastasize to lung with poor prognosis. The deeply understanding of mechanism of metastasis is necessary for improving the treatment and prognosis of patients with osteosarcoma. We have recently performed the RNAseq by using osteosarcoma tissues, and found that procollagen C-proteinase enhancer protein (PCPE-1) was markedly up-regulated in human osteosarcoma tissues compared to non-cancerous adjacent tissues. Our preliminary results showed that knockdown or overexpression of PCPE-1 impaired or promoted migration, invasion and the lung metastasis of osteosarcoma cells. The Asn29 N-glycosylation of PCPE-1 positively regulated its protein stability and its secretion, and that this glycosylation may be modulated by ST6GALNAC3. TWIST1 as a key regulator in EMT was able to transcriptionally up-regulate PCPE-1 in osteosarcoma cells. This proposal plans to investigate the following events: To further confirm that PCPE-1 promotes metastasis of osteosarcoma cells in vitro and in vivo; To investigate the function and mechanism of Asn29 N-linked glycosylation modification of PCPE-1 in osteosarcoma cells; To further confirm that TWIST1 transcriptionally up-regulates PCPE-1 in osteosarcoma cells. To explore the clinical significance of TWIST/PCPE-1 signaling axis in patients with osteosarcoma. We believe that this proposal will provide a novel diagnostic biomarker or therapeutic strategy for patients with osteosarcoma
骨肉瘤是一类易转移，预后差的恶性骨肿瘤。深入理解骨肉瘤的转移机制对改善其治疗和预后有重要意义。我们通过骨肉瘤组织转录组测序，鉴定了细胞外基质糖蛋白PCPE-1在癌组织中表达显著高于癌旁组织。预实验显示：敲低/过表达PCPE-1能显著抑制/促进骨肉瘤细胞的迁移、侵袭和转移；PCPE-1的Asn29位点糖基化能够调控其蛋白稳定性、分泌过程，该糖基化可能受糖基转移酶ST6GALNAC3调控；EMT的关键调控因子TWIST1可转录激活PCPE-1表达。本项目拟：细胞水平、动物模型中进一步验证PCPE-1促进骨肉瘤转移的功能；研究PCPE-1的Asn29位点糖基化在骨肉瘤转移中的作用，并阐明其机制；进一步明确骨肉瘤细胞中TWIST1转录激活PCPE-1表达；探讨该TWIST1/PCPE-1通路在骨肉瘤患者中的临床价值。本项目的完成，将为骨肉瘤的诊断治疗提供新的靶标或思路。

结项摘要

骨肉瘤的恶性程度高、无有效药物，90%患者肺转移，急需治疗靶标。我们发现细胞外基质糖蛋白PCPE-1表达受到EMT关键因子TWIST1的转录调控，其高表达与骨肉瘤患者不良预后显著相关，机制上PCPE-1通过加速胞外基质蛋白成熟促进骨肉瘤细胞肺转移，该研究为肉瘤中的类EMT进程的存在提供了理论依据。在该工作的基础上，我们在骨肉瘤中鉴定了一种新的、有功能的exon-intron 融合基因类型 (Rab22a-NeoFs)，其融合蛋白可结合SmgGDS607，促进RhoA的活化，从而促进骨肉瘤的肺转移。我们合成了特异靶向该作用机制的穿膜多肽，可阻断该融合蛋白的功能，为骨肉瘤肺转移的靶向治疗提供了一个新的潜在靶标（Nat Cell Biol, 2020）。进一步研究我们发现该融合蛋白的第七位赖氨酸需被乙酰化才具有功能，其修饰过程受到P300/CBP调控。使用P300/CBP 的小分子化合物抑制剂水杨酸钠，可抑制其乙酰化，从而抑制该融合蛋白的促转移功能（Theranostics, 2020）。同时，我们还发现Rab22a-NeoF1融合蛋白可以通过结合HSP90，并同时携带PYK2一起分泌到外泌体，促进肺转移前微环境的形成及该融合基因阴性的细胞中RhoA活化，从而促进整个骨肉瘤细胞群体的肺转移（Signal Transduct Target Ther, 2021）。近期，我们发现了靶向药物瑞戈非尼和索拉菲尼可以靶向PINK1/Rab22a-NeoF1信号轴阻断其功能，抑制骨肉瘤的肺转移（Adv Sci, 2022）。这一系列研究有望为肺转移的骨肉瘤患者提供新的治疗靶标和策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Acetylation dependent functions of Rab22a-NeoF1 Fusion Protein in Osteosarcoma
Rab22a-NeoF1 融合蛋白在骨肉瘤中的乙酰化依赖性功能
  • DOI：
    10.7150/thno.46082
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    THERANOSTICS
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Liang, Xiaoting;Wang, Xin;Kang, Tiebang
  • 通讯作者：
    Kang, Tiebang
Chromosomal translocation-derived aberrant Rab22a drives metastasis of osteosarcoma
染色体易位衍生的异常 Rab22a 驱动骨肉瘤转移
  • DOI：
    10.1038/s41556-020-0522-z
  • 发表时间：
    2020-06-01
  • 期刊：
    NATURE CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    21.3
  • 作者：
    Liao, Dan;Zhong, Li;Kang, Tiebang
  • 通讯作者：
    Kang, Tiebang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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