抗耐药拓扑异构酶I抑制剂的合理设计、优化与抗肿瘤活性研究

拓扑异构酶I(Top1)是设计新型抗癌药物的重要靶酶。已上市的喜树碱类药物存在易水解、水溶性差、易耐药等问题；现有的Top1抑制剂都与Arg364形成关键氢键，该残基突变会导致耐药性产生。前期研究中，我们采用骨架跃迁技术，设计了一类全新结构类型的抗Arg364耐药突变的茚并喹啉酮类化合物，初步的化合物合成与活性测试证实该类化合物对肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌均显示了良好的抗肿瘤活性，特别是对Arg364突变的肿瘤细胞系仍然显示了良好的活性。在此基础上，本课题拟采用两种策略进行芳环取代基和侧链优化设计：1)运用量子化学MP2方法研究药物骨架与DNA的相互作用，指导芳环取代基优选；2)利用改进的多重拷贝同时搜寻(MCSS)技术，寻找结合位点内的活性分子片断，构建茚并喹啉酮类化合物的虚拟集中库，评价分子结合能和ADME性质，优选80-100个目标化合物合成并测试抗肿瘤活性，为创新药物开发奠定基础。

拓扑异构酶I(Top1)是已经确证的重要抗癌药靶。现有的Top1抑制剂（包括喜树碱类上市药物）均与Arg364形成关键氢键，但该残基突变会导致现有的Top1抑制剂产生耐药性。本研究设计、发现了一类全新、高效的茚并喹啉酮类化合物，对肝癌、肺癌和结肠癌均显示了良好的抗肿瘤活性，特别是对Arg364突变的肿瘤细胞系仍然显示了良好的活性。.1. 首先，开展了茚并喹啉酮类先导化合物的分子对接与量子化学研究，深入阐明了茚并喹啉类药物骨架与DNA碱基对的相互作用力。研究发现，在茚并喹啉骨架的合适位置引入卤素和烷氧基，有助于提高先导物与DNA的电荷迁移作用，从而有助提高活性; 在此基础上，构建得到茚并喹啉类衍生物的靶向虚拟组合库，对库中分子进行分子优化并计算结合能，优选库中分子供后续合成。.2. 其次，优化了茚并喹啉酮类衍生物的合成路线，共合成了80个目标化合物。所合成的化合物均经核磁共振氢谱、质谱、红外等确证。主要围绕究茚并喹啉酮骨架的2、3、8、9位以及5位的侧链进行。在化合物的2位引入了卤素、甲氧基、氢等取代；在3位引入了氢、溴、甲氧基；在化合物的5位，引入不同长短的取代烷基，在烷基末端引入不同的含氮侧链，包括烷基取代的胺以及含氮杂环等，以考察烷基长度和含氮侧链对活性的影响。在D环的8、9位考察了卤素、甲氧基、氢等取代对活性的影响。.3.最后，测定了所合成的全部化合物的抑酶和抗肿瘤活性测试。大多数化合物显示了较好的细胞毒活性，特别是对肝癌效果较好。在NCI测试了个别化合物对人60种肿瘤细胞的活性，显示具有良好的广谱抗肿瘤活性。抑酶活性结果表明，目标化合物均显示了较好的抑制Top1活性，大多数化合物为+++，而且对92位TG位点具有较好的序列特异性。对Arg364突变的耐药肿瘤细胞株的细胞毒活性实验表明，本研究发现的化合物对野生型和突变型的肿瘤细胞均显示了良好的抗肿瘤活性，而阳性对照药喜树碱则活性显著下降。部分化合物对A549肺癌裸鼠模型有较好的抑制活性，具有进一步开发价值。

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