T淋巴细胞协同小胶质细胞外泌体靶向AT1aR阳性神经元调控应激性高血压的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31871151
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    杜东书
  • 依托单位：
    上海大学
  • 学科分类：
    C1101.循环与血液生理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Stress-induced hypertension (SIH) is closely related to sympathetic nervous system overactivity. Recent research in our lab has demonstrated microglial hyperactivation induced autophagy flux blockage in the neurons of rostral ventrolateral medulla (RVLM) in stress-induced hypertension rats. Furthermore, our in vivo experiments show that T lymphocytes and microglia target to AT1aR positive neurons in the RVLM of SIH rats. In addition, our in vitro experiments show that excessive exosomes were released from activated microglia. These results lead us to speculate that microglial exosomes regulates autophagy of AT1aR positive neurons with the guiding effect of T lymphocytes, microglia and T lymphocytes co-regulate SIH. Based on our previous works, in this study, we will conduct a series of in vivo and in vitro experiments, including AT1aR-/- gene knock out, morphology, molecular and cell biology, to investigate this hypothesis. The major research contents would include: (1) the relationship between microglial exosomes and neuronal autophagy, and the molecular regulation mechanism; (2) the route that T lymphocytes infiltrate into the RVLM, and the endocrine-immunoregulatory mechanism of microglial exosomes-targeting AT1aR positive neurons via the guiding effect of T lymphocytes; (3) the mechanism of T lymphocytes/microglia synergistic effect imbalance on sympathetic activity and blood pressure. Based on our previous work, this study will not only reveal the precise mechanism of lymphocytes/microglia in RVLM on co-regulating the SIH, but may also identify a new drug targets for SIH therapy.
应激性高血压(SIH)与交感神经活动亢进紧密关联。申者近期研究已证实SIH大鼠延髓头端腹外侧区(RVLM)小胶质细胞激活引起神经元自噬流障碍，新近实验发现T淋巴细胞在SIH大鼠RVLM内有分布且与小胶质细胞共向AT1aR阳性神经元迁移、细胞实验检测到小胶质细胞激活时释放大量外泌体。故推测“小胶质细胞外泌体调节AT1aR神经元自噬且有T淋巴细胞参与，两者共调控SIH”。本课题拟在前期研究基础上，结合在体、离体实验，采用AT1aR-/-敲除、形态学、分子细胞生物学等技术，研究：(1)小胶质细胞外泌体与AT1aR神经元自噬间的关系及调节机制；(2)T淋巴细胞渗入RVLM途径及其引导小胶质细胞外泌体靶向AT1aR神经元的免疫内分泌机制；(3)T淋巴细胞/小胶质细胞协同效应失衡影响交感活动与血压的机制。本项目在原工作基础上探究T淋巴细胞/小胶质细胞协同调控SIH的精细机理，为SIH的防治提供新靶点。

结项摘要

关键中枢核团调控交感神经活动是防治高血压、逆转血管重构的重要手段之一。延髓头端腹外侧区与下丘脑室旁核在调节应激性高血压发生发展过程中发挥重要作用，本项目较为系统深入地研究了脑内不同类型细胞“串话”、非编码RNA参与高血压发病的分子及神经机制。研究结果发现并证实：1. 应激性高血压诱使外周T淋巴细胞“穿越”血脑屏障侵入下丘脑室旁核，M1小胶质细胞释放炎症细胞因子促使其向Th17细胞分化；2.延髓头端腹外侧区小胶质细胞突触吞噬功能减弱，导致神经元突触密度增加和活动亢进进而引起外周交感超兴奋； 3. 伴随高血压病理进程的加剧，脑内miR-335、miR-674-3p高表达导致交感神经系统过度激活；4. lncRNA INPP5F通过miR-335/Cttn/PI3K-AKT轴调节脑内神经元凋亡, 影响外周交感紧张性进而调节血压变化；5. 过度激活的小胶质细胞趋向M1型转换，并上调炎症因子TNF-α造成线粒体功能障碍, 增强交感神经活动。脑内Th17淋巴细胞、小胶质细胞与神经元互作及非编码RNA协同影响外周交感神经活动，加剧高血压疾病的发生。这些研究成果不仅丰富了中枢调节心血管活动的理论，而且揭示了小胶质细胞互作神经元，以及非编码RNA调控应激性高血压发病的机制，更为高血压的临床治疗提供了新的手段与新的策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Up‐regulation of miR ‐335 and miR ‐674‐3p in the rostral ventrolateral medulla contributes to stress‐induced hypertension
延髓头侧腹外侧区 miR-335 和 miR-674-3p 的上调有助于应激诱发的高血压
  • DOI：
    10.1111/jnc.15589
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Journal of Neurochemistry
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Shuai Zhang;Mengyu Xing;Gaojun Chen;Lei Tong;Haili Zhang;Dongshu Du
  • 通讯作者：
    Dongshu Du
Central changes in the Kv10.2 potassium channel in stress-induced hypertension rats
应激性高血压大鼠 Kv10.2 钾通道的中枢变化
  • DOI：
    10.1097/wnr.0000000000001244
  • 发表时间：
    2019-06
  • 期刊：
    Neuroreport
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Li Min;Wang Jing;Liu Yamei;Wu Jiaxiang;Li Feng;Feng Shini;Du Dongshu;Chen Fuxue
  • 通讯作者：
    Chen Fuxue
Overexpression of NaV1.6 in the rostral ventrolateral medulla in rats mediates stress-induced hypertension via glutamate regulation
NaV1.6在大鼠延髓头端腹外侧的过度表达通过谷氨酸调节介导应激性高血压
  • DOI：
    10.1080/10641963.2021.2007942
  • 发表时间：
    2021-12-23
  • 期刊：
    CLINICAL AND EXPERIMENTAL HYPERTENSION
  • 影响因子：
    12.3
  • 作者：
    Tong，Lei;Xing，Mengyu;Du，Dongshu
  • 通讯作者：
    Du，Dongshu
Rescuing Kv10.2 protein changes cognitive and emotional function in kainic acid-induced status epilepticus rats
拯救 Kv10.2 蛋白改变红藻氨酸诱导的癫痫持续状态大鼠的认知和情绪功能
  • DOI：
    10.1016/j.yebeh.2019.106894
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    EPILEPSY & BEHAVIOR
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Liu, Yamei;Duan, Yanhong;Chen, Fuxue
  • 通讯作者：
    Chen, Fuxue
PLIN2 Mediates Neuroinflammation and Oxidative/Nitrosative Stress via Downregulating Phosphatidylethanolamine in the Rostral Ventrolateral Medulla of Stressed Hypertensive Rats.
PLIN2 通过下调应激性高血压大鼠头端腹外侧髓质中的磷脂酰乙醇胺介导神经炎症和氧化/亚硝化应激
  • DOI：
    10.2147/jir.s329230
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of inflammation research
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Zhang S;Hu L;Han C;Huang R;Ooi K;Qian X;Ren X;Chu D;Zhang H;Du D;Xia C
  • 通讯作者：
    Xia C

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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