硫酸软骨素聚合因子调控Wnt/β-catenin信号通路和斑马鱼胚胎体轴形成作用机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    31872189
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    周建峰
  • 依托单位：
    中国海洋大学
  • 学科分类：
    C0404.动物繁育与种群动态
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The Wnt/β-catenin signaling pathway plays pivotal roles in embryogenesis of multicellular organisms and adult tissue homeostasis. However，the regulation of β-catenin was not completely clear. Here, we identified Chondroitin Polymerizing Factor (CHPF) played a negative role in Wnt/β-catenin signals. CHPF was a glycosyltransferase which involved in synthesis of the repeating disaccharide region of Chondroitin sulfate chain. The pilot results showed that Chpf regulates body axis formation in zebrafish and promotes the proteasome degradation of active β-catenin by ubiquitin-independent action. To explore the role of Chpf in embryogenesis, we will adapt overexpression, gene knockout, and whole amount in situ hybridization in zebrafish as well as cultured cells to investigate the underlying molecular mechanism of CHPF/Chpf in Wnt/β-catenin signals. The completion of the proposed studies will provide novel insights into the relationship between CHPF/Chpf and Wnt/β-catenin signaling. The anticipated results will lead to understand 1) how Chpf modulates body axis formation in zebrafish embryos and 2) by which mechanism Chpf regulates Wnt/β-catenin signals; 3) the active β-catenin could be modulated by ubiquitin-independent proteasome degradation.
Wnt/β-catenin信号通路是生物体发育调控及稳态维持的重要通路之一。硫酸软骨素聚合因子CHPF是硫酸软骨素糖链合成所需的糖基转移酶。本项目前期新发现CHPF/Chpf能通过非泛素依赖蛋白酶体途径降解活化的β-catenin，从而负调控Wnt通路并调控斑马鱼胚胎体轴形成。本研究拟结合斑马鱼模型和哺乳动物细胞系，详细分析CHPF/Chpf负调控Wnt/β-catenin信号通路的作用机制，阐明CHPF/Chpf调控胚胎体轴发育的生理作用。预期研究结果1)首次解析CHPF重要的生理功能，丰富对糖基转移酶功能的认识；2)鉴定并阐明Wnt/β-catenin信号通路新调控因子及作用方式，促进对Wnt通路调控网络的认识；3)首次发现活化的β-catenin通过非泛素依赖蛋白酶体途径被降解，为Wnt/β-catenin通路的精细调控提供依据和新视角。

结项摘要

体轴建成是脊椎动物胚胎发育过程中最重要的事件之一，需要复杂的信号调控网络实现精细时空调控，其中，Wnt信号通路在前后、左右和背腹体轴发育过程均被报道过其关键作用。但处于胚胎不同组织、不同发育时期，Wnt信号网络被哪些因子调控以及具体调控机制目前并不明确。在本研究中，发现全新体轴调控因子CHPF/Chpf通过下调β-catenin蛋白稳定性抑制Wnt/β-catenin信号通路活性调控斑马鱼左右体轴发育。研究构建了Chpf功能缺失（chpfa-/-;chpfb-/-;chpf2-/-）斑马鱼模型，并揭示Chpf的功能缺失导致斑马鱼心脏、肝胰脏及肠道等不对称发育器官左右分布紊乱。从体节发育初期开始抑制Wnt通路活性可显著营救Chpf功能缺失造成的左右不对称发育紊乱。另外，研究利用斑马鱼和哺乳动物细胞系对CHPF/Chpf调控Wnt/β-catenin信号通路的机制进行解析。研究表明CHPF/Chpf在β-catenin层次调控Wnt通路活性。Wnt激活状态下，过量表达CHPF/CHPF2显著下调非磷酸化β-catenin蛋白水平；敲除CHPF2后，在Wnt本底水平的HEK293T细胞系和Wnt激活水平的SW480细胞系中均检测到β-catenin蛋白水平的增多。进一步研究发现CHPF/CHPF2通过蛋白酶体降解途径进行β-catenin蛋白稳定性调控，这一过程不是依赖经典的泛素识别作用，而是通过CHPF/CHPF2结合β-catenin和蛋白酶体起始亚基RPN10促进β-catenin降解。总之，本研究揭示了一种在斑马鱼体节期发育阶段通过调控Wnt信号通路活性影响左右体轴模式建成的新机制，为体轴发育时空调控模式和Wnt/β-catenin信号调控网络的完善提供了重要支持。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transmembrane anterior posterior transformation 1 regulates BMP signaling and modulates the protein stability of SMAD1/5.
跨膜前后转换 1 调节 BMP 信号传导并调节 SMAD1/5 的蛋白质稳定性
  • DOI：
    10.1016/j.jbc.2022.102684
  • 发表时间：
    2022-12
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wang, Bo;Zhao, Qian;Gong, Xiaoxia;Wang, Caixia;Bai, Yan;Wang, Hongying;Zhou, Jianfeng;Rong, Xiaozhi
  • 通讯作者：
    Rong, Xiaozhi
Talaverrucin A, Heterodimeric Oxaphenalenone from Antarctica Sponge-Derived Fungus Talaromyces sp. HDN151403, Inhibits Wnt/ β-Catenin Signaling Pathway
Talaverrucin A，来自南极洲海绵衍生真菌 Talaromyces sp. 的异二聚体 Oxaphenalenone。
  • DOI：
    10.1021/acs.orglett.2c01394
  • 发表时间：
    2022-06-10
  • 期刊：
    ORGANIC LETTERS
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Sun, Chunxiao;Liu, Qianwen;Li, Dehai
  • 通讯作者：
    Li, Dehai
Genetic deletion of hspa8 leads to selective tissue malformations in zebrafish embryonic development
hspa8基因缺失导致斑马鱼胚胎发育选择性组织畸形
  • DOI：
    10.1242/jcs.259734
  • 发表时间：
    2022-11-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELL SCIENCE
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Wang，Caixia;Zhang，Xin;Zhou，Jianfeng
  • 通讯作者：
    Zhou，Jianfeng
VBP1 modulates Wnt/b-catenin signaling by mediating the stability of the transcription factors TCF/LEFs
VBP1 通过介导转录因子 TCF/LEF 的稳定性来调节 Wnt/b-catenin 信号传导
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    J. Biol. Chem.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Haifeng Zhang;Xiaozhi Rong;Caixia Wang;Yunzhang Liu;Ling Lu;Yun Li;Chengtian Zhao;Jianfeng Zhou
  • 通讯作者：
    Jianfeng Zhou

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其他文献

5-亚苄基绕丹宁乙酸衍生物的微波
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  • 发表时间：
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    化学试剂, 2006, 26(11), 668-670.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱凤霞;周建峰;朱惠琴;王静静
  • 通讯作者：
    王静静
The Stress-Response Gene redd1 Regulates Dorsoventral Patterning by Antagonizing Wnt/b-catenin Activity in Zebrafish
斑马鱼应激反应基因 redd1 通过拮抗 Wnt/b-catenin 活性来调节背腹模式
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Plos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    周建峰
  • 通讯作者：
    周建峰
PAX5 haploinsufficiency induced CD8+ T cells dysfunction or exhaustion by high expression of immune inhibitory-related molecules
PAX5单倍体不足通过免疫抑制相关分子的高表达诱导CD8 T细胞功能障碍或耗竭
  • DOI：
    10.1016/j.ctarc.2021.100437
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cancer Treatment and Research Communications
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    梁密;龚端豪;王磊;梁雪;孟姣;黄伟;周建峰
  • 通讯作者：
    周建峰
“建筑遗产保护”主题沙龙
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    城市建筑
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王衍;李继军;周建峰;刘晖;刘刚;汤惟杰;张琴;肖建莉;林维航
  • 通讯作者：
    林维航

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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