scFv(neu)-LIGHT融合蛋白治疗HER2/neu阳性耐药乳腺癌的效果和作用机制研究

Herceptin is a recombinant antibody that is widely used for the treatment of HER2/neu positive breast cancer. Despite encouraging clinical results, a majority of those initially responding patients become drug resistant and metastasis constantly occur during prolonged treatment. New powerful drugs are in urgent need to treat resistant metastasis tumor and to prevent relapse. Considering the immunostimulatory effect of LIGHT, we constructed a fusion protein created through the joining of anti-neu scFv and LIGHT. Our preliminary data indicate that this fusion protein can clear lung metastasis efficiently even for anti-neu resistant tumor. In our current research, we will make effort to clarify the underlying mechanisms responsible for how the fusion protein can induce protective immune response to cure anti-neu resistant lung metastasis and to prevent relapse. Our results may provide candidate drug for Herceptin resistant metastasis treatment and it will be of great scientific significance and economic value.

对于HER2/neu阳性乳腺癌，Herceptin在治疗后期的耐药性转移复发问题是当前该领域的重点和难点之一。因此，有必要研发更有效的治疗药物。基于LIGHT的免疫增强活性，我们构建了anti-neu的单链抗体和LIGHT分子的融合蛋白（scFv(neu)-LIGHT）。初步研究结果显示，该融合蛋白可以比anti-neu的单克隆抗体更有效地清除耐药的HER2/neu阳性肺转移灶。我们猜想，肿瘤靶向的LIGHT分子是通过改善肿瘤微环境，增强了其肿瘤治疗效果。在本研究中，我们将深入探讨该融合蛋白，特别是LIGHT分子，在抗耐药肿瘤反应中独特的作用机制；并进一步研究该融合蛋白在诱导保护性免疫记忆，防止肿瘤复发方面的效果。因此，本研究将大大促进对通过改善肿瘤微环境，提高肿瘤免疫治疗的机制的理解，并有望为HER2/neu阳性耐药乳腺癌的治疗提供新的候选药物，具有重大的科学意义和经济意义。

靶向肿瘤抗体的主要作用机制被认为是抑制了癌基因的信号通路。我们的前期工作表明，参与适应性免疫应答的细胞，特别是CD8+ T 细胞在anti-HER2/neu抗体治疗肿瘤的过程中发挥了重要的作用。然而，CD4+ T细胞在其中所起的作用并没有被完全阐明。 本研究的目的在于揭示CD4+ T细胞在anti-HER2/neu的抗肿瘤功能中所发挥的作用。我们使用表达HER2/neu的小鼠乳腺癌细胞系建立了肿瘤模型。给予荷瘤小鼠anti-neu抗体治疗的同时将CD4 T细胞删除掉或者与CD40L抗体阻断抗体联合使用，通过对肿瘤体积的观测和ELSPOT实验来确定治疗的效果。结果表明，CD4+ T在anti-neu抗体的抗肿瘤作用中也发挥了重要的作用，而B细胞在其中并没有作用。在整个抗体治疗期间，CD4+ T 细胞都发挥了不可或缺的作用，而且起作用并不是局限于对CD8+ T 细胞的辅助作用。IFN的表达为anti-neu抗体的抗肿瘤作用所必需，IFN能够诱导TUBO肿瘤细胞上 MHC-II分子的表达，从而利于CD4+ T的直接识别。而且，肿瘤内删除CD4+ T细胞或者阻断CD40L会降低抗体的抗肿瘤作用。我们的研究揭示了CD4+ T在anti-neu肿瘤中所发挥的关键作用，这一结果，具有重要的理论意义和应用价值。

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