ydhA基因在对头孢他啶/阿维巴坦敏感性下降的肺炎克雷伯菌中的调控机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902103
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    丁百兴
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H2206.病原生物变异与耐药
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

KPC-producing K. pneumoniae (KPC-KP) is resistant to almost all classes of clinically available antimicrobial agents. Ceftazidime/avibactam has been proven to be a valuable addition to the limited antibiotic options against infections caused by KPC-KP. However, it is still unknown why small portions of KPC-KP isolates are detected with significantly decreased susceptibility to ceftazidime-avibactam. In our previous proteomics analysis, we identified a 4-fold increase of ydhA expression in the isolates with decreased susceptibility to ceftazidime-avibactam. In addition, several ydhA associated proteins were also detected with increased expression. Accordingly, our study aims to: 1. Construct the ydhA knockout isolates to reveal its function in KPC-KP with decreased ceftazidime-avibactam susceptibility. 2. Detect the differentially expressed genes regulated by ydhA in its knockout isolates using RNA-seq, knockout these genes to investigate their roles and identify the regulatory pathway of ydhA. 3. Investigate the regulation of ydhA by Rcs two-component system regulation by detecting the ydhA expression in the isolates with knockout of different downstream regulators in the Rcs two-component system. This study will help to deepen our understandings of the roles of ydhA in KPC-KP clinical isolates with decreased ceftazidime-avibactam susceptibility, and provide us novel ideas to block the emergence of ceftazidime-avibactam resistant K. pneumoniae.
产KPC酶肺炎克雷伯菌几乎对所有常见抗菌药物耐药，头孢他啶/阿维巴坦是治疗此类菌感染的有效新药，但已出现耐药菌株。然而，部分菌株药物敏感性下降的机制尚不完全清楚。申请人前期研究发现，脂蛋白YdhA的表达在对头孢他啶/阿维巴坦敏感性下降的肺炎克雷伯菌中上调了4倍，且和多种上调表达的蛋白相关。结合以往的研究报道，ydhA基因可能在细菌对头孢他啶/阿维巴坦敏感性下降中发挥重要作用。本项目拟：1、明确ydhA基因在对头孢他啶/阿维巴坦敏感性下降的菌株中的功能。2、筛选与ydhA相关的下游基因，明确相关基因功能与ydhA调控药物敏感性下降的机制。3、检测ydhA转录水平在Rcs双组份系统各组分缺失后的变化，探索肺炎克雷伯菌Rcs双组分系统对其调控机制。本研究旨在明确ydhA基因在对头孢他啶/阿维巴坦敏感性下降肺炎克雷伯菌中的功能及调控机制，为阻断头孢他啶/阿维巴坦耐药菌株的产生提供思路。

结项摘要

随着头孢他啶/阿维巴坦在治疗产KPC酶的肺炎克雷伯菌所致疾病中的广泛应用，对其耐药的肺炎克雷伯菌常常被发现。其中部分菌株不仅对碳青霉烯类耐药同时还对头孢他啶/阿维巴坦耐药，这一类耐药菌株缺乏有效的药物治疗，危害性较大。为明确对头孢他啶/阿维巴坦耐药的产KPC酶肺炎克雷伯菌的形成机制，我们对相关的菌株展开了进一步研究。研究发现细菌染色体上携带的blaSHV-12基因上游额外获得了一个由IS26插入序列携带的启动子P2，导致菌株出现SHV-12过表达，饱和阿维巴坦的抑制作用，肺炎克雷伯菌得以获得对头孢他啶/阿维巴坦的耐药性。本研究结果为临床工作中防控这类耐药菌株的出现提供新思路，同时为治疗这类耐药菌感染提供了的新的靶标。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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其他文献

以质粒为基础的同源重组技术在葡萄球菌基因敲除中的应用
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1002-2694.2019.00.69
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国人兽共患病学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    武有聪;孟媛媛;丁百兴;韩海燕;瞿涤;白丽
  • 通讯作者：
    白丽

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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