杂原子取代醛类化合物在新型有机小分子催化模型中的不对称环化反应研究

As a unique type of substrates, aldehydes have played a significant role in the realm of asymmetric organocatalysis over the past two decades. Based on different kinds of aldehyde substrates, a variety of powerful covalently catalytic modes such as enamine catalysis, iminium catalysis and NHC organocatalysis have been elegantly established. However, there are still some standing problems and challenging issues in such catalytic systems, including the incompatibility and poor catalytic activity of sterically hindered substrates, especially for the hetero-substituted aldehydes. In this project, we will focus on developing a new organocatalytic mode named as “aldehyde-enolate activation”, and it will be intensively studied for the asymmetric activation of the traditionally challenging hetero-substituted aldehyde substrates. A series of asymmetric cycloadditions will be systematically investigated by using this new activation mode, and various other cyclization reactions will also be explored through the combination of enolate activation with vinylogous strategy, cascade reaction or cooperative catalysis, respectively. These methods are expected to provide facile access to constructing valuable cyclic quaternary stereocenters with heteroatomic substitutions. On the other hand, taking the advantage of a few specific α-substituted heteroatoms, we will also perform some preliminary investigations on the electrophilic activation of aldehydes and other related carbonyl compounds, which might lead to the development of some interesting novel organic transformations. The successful implementation of this project will open a new avenue for the diversity-oriented asymmetric activation of aldehydes.

近二十年来，醛类化合物作为一类独具特色的底物，在有机小分子催化领域中扮演着极为重要的角色。人们利用不同种类的醛类底物，成功建立了烯胺、亚胺盐、氮杂环卡宾催化等多种功能强大的共价催化模型。然而，这些催化体系仍然存在对底物位阻较为敏感，尤其对于含杂原子取代醛类底物普适性较差、催化活性不高等诸多问题。本项目将着重开发一类醛的烯醇式活化新途径，并将其针对性地应用于在传统活化模式中具有挑战性的杂原子取代醛类底物，系统深入地开展一系列不对称环加成反应研究。在此基础上，我们拟把插烯效应、串联反应、协同催化等策略与之结合，进一步发展形式多样的各类成环反应，以期高效构建多种含杂原子取代的环状季碳中心。同时，我们还将利用某些特定的杂原子取代基，开展醛等羰基化合物α位不对称亲电性活化的探索性研究工作，并以此发展一些新颖的有机合成反应。本项目的成功实施将为醛类化合物不对称催化的多元化发展注入新的活力。

醛类化合物作为一类廉价易得的底物，在不对称催化领域中扮演着极为重要的角色。化学家利用不同种类的醛类底物，成功建立了多种功能强大的催化合成体系。然而，这些催化体系仍然存在对底物位阻较为敏感，催化活性不高等诸多局限性。本项目以杂原子取代醛类化合物在新型有机小分子催化模型中的不对称环化反应作为研究的切入点，发展了以双功能叔胺催化剂活化为代表的环化反应。利用手性双功能Brønsted碱催化α-卤原子、硫烷基取代醛与含有杂环衍生的亲电试剂发生关环反应，以优秀的收率及立体选择性合成了含有氟、氯、溴、硫烷基等取代季碳中心的手性多环化合物。随后，进一步基于有机小分子协同催化体系发展了串联环化等多样性的环化反应，实现了复杂环系骨架的高效构建，深度挖掘了醛类化合物的合成应用潜力。在通过不对称环化反应充分发展醛的极性化学的同时，还探索发掘了有机小分子活化醛类化合物的自由基化学。通过氮杂环卡宾有机小分子催化醛的自由基反应，实现了γ-氟代酮的高效模块化合成，联烯酮骨架的高效构筑，烯烃的双羰基化和烷基酰化，酰基氟化物与三氟硼酸盐交叉偶联，醛与酰胺远端的C(sp3)−H键的酰化及串联环化反应。另一方面，有机催化作为一项赋能技术，在创制具有药用价值的功能分子中展示出了广阔的应用前景。本项目立足于环化反应，逐步将底物的研究范围扩展至烯基环状碳酸酯，并基于钯催化体系及其与有机小分子协同催化体系，发展了串联环化等多样性环化反应，构建了多种环系骨架。同时，以药用价值需求为牵引，通过设计多种新合成子、新环化反应，高效构建了一系列具有骨架多样性、立体化学多样性的新型杂环化合物，为制备具有抗菌、抗肿瘤等生物活性的先导化合物、类药骨架提供了新的思路和必要的物质基础。随后，围绕手性有机小分子催化在药物化学中的应用进行了全面的阐述。本项目对于研究已有药物的催化合成方法开发，以及寻找具有自主知识产权的手性候选药物具有一定的参考价值。

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