细胞迁移新途径：切应力通过CXCR1/2-Rho GTPases信号轴调节血管内皮细胞迁移的力学生物学机制探索

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
10972148
项目类别：
面上项目
资助金额：
44.0万
负责人：
刘肖珩
依托单位：
四川大学
学科分类：
A1002.多尺度力学生物学
结题年份：
2012
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
起止时间：
2010-01-01 至2012-12-31

项目参与者：
吴江；尹红梅；曾烨；赖怡；高亭；黄先亮；吴文超；
关键词：
切应力 IL-8受体(CXCR1/2)内皮细胞迁移 GTPases Rho

项目摘要

细胞迁移是活细胞普遍存在的一种运动形式，血管内皮细胞迁移在血管生理病理活动中扮演极为重要的角色。我们前期研究发现：内皮细胞迁移激活了IL-8受体蛋白（CXCR1/2）、导致CXCR1/2在细胞内重新分布、引起细胞内Rho GTPases（RhoA、Rac1、Cdc42）活性变化以及细胞骨架重构。在本项目研究中，我们将应用生物力学、细胞生物学、分子生物学等学科的理论和研究手段，深入研究切应力诱导内皮细胞迁移过程中，CXCR1/2激活与Rho GTPases（RhoA、Rac1、Cdc42）活性变化之间的关系，揭示内皮细胞迁移与RhoA、Rac1、Cdc42活性变化的时相规律，以及是否存在"级联激活"现象？力图阐明切应力→CXCR1/2→Rho GTPases信号轴在调控内皮细胞迁移的力学生物学机制；从而证实CXCR1/2、Rho GTPases是切应力调控血管内皮细胞迁移的关键"分子开关"。

结项摘要

本课题用工程学、生物力学、细胞生物学、分子生物学等技术和方法，在体外通过切应力刺激血管内皮细胞，研究切应力诱导内皮细胞迁移过程中，CXCR1、CXCR2激活与Rho GTPases（RhoA、Rac1、Cdc42）活性变化之间的关系。结果表明：(1)切应力引起了内皮细胞IL-8受体CXCR1、CXCR2基因和蛋白质的表达变化,且CXCR1、CXCR2的基因和蛋白质表达与切应力的强度、作用时间有关。因此，证实了CXCR1、CXCR2是一种新颖的力学感受器； (2)小G蛋白Rho GTPases（RhoA、Rac1、Cdc42）介导切应力引起的血管内皮细胞迁移，且RhoA、Rac1、Cdc42的激活与切应力强度和作用时间有关；(3)提出了切应力诱导内皮细胞迁移的力学生物学模型。即切应力诱导血管内皮细胞迁移分为两个部分：一是牵引力直接作用（与CXCR1、CXCR2无关）；另一个为CXCR1、CXCR2的协同作用，而在低切应力条件下CXCR1起主导作用。综上所述，本研究证实，CXCR1、CXCR2和Rho GTPases(RhoA、Rac1、Cdc42)在切应力诱导血管内皮细胞迁移过程中起重要作用，是内皮细胞力学-化学耦合作用的关键信号分子。研究结果证实了我们的假设：“切应力→CXCR1/2→Rho GTPases是切应力调控血管内皮细胞迁移的重要信号途径”，从而阐明CXCR1、CXCR2和Rho GTPases（RhoA、Rac1、Cdc42）是调控血管内皮细胞迁移的关键“分子开关”。