HMGB1介导的自吞噬对类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞凋亡、增殖、迁移及侵袭的影响及作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81601877
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.0万
  • 负责人：
    许珂
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H0602.运动系统免疫相关疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASFs) play an important role in synovitis invitation and join destruction. RASFs display the behavior of apoptosis resistant, proliferation, migration and invasion like tumor cells. In our preliminary study, we found that autophagy induction contributes to the resistance to methotrexate treatment in rheumatoid arthritis fibroblast-like synovial cells through HMGB1. But the mechanism is remains unclear. Therefore, we intend to detect the lever of HMGB1 in the extracellular medium, cytoplasm and nuclear. In the meantime, the way that HMGB1 up-regulate autophagy will be valued. Hereby, we can illuminate the mechanism of HMGB1 up-regulation autophagy in RASFs. We further observe the change and mechanism of apoptosis, proliferation, migration and invasion of RASFs in vitro and vivo by up or down regulating the HMGB1-mediated autophagy. Ultimately, effect and mechanism of HMGB1-mediated autophagy on apoptosis, proliferation, migration and invasion in RASFs will be clarified to provide new idea for therapy of RA.
类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞（Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts, RASFs）在滑膜炎形成和关节破坏中起重要作用。因其具有肿瘤细胞的特点，常表现出凋亡抵抗，增殖、迁移及侵袭性增加。我们前期在甲氨喋呤刺激RASFs的研究中发现抑制HMGB1介导的自吞噬可改善RASFs的药物抵抗，促进其凋亡。但其具体作用机制尚不清楚。因此，本课题拟首先在细胞水平检测RASFs胞外、胞质和胞核的HMGB1的表达量及其上调的具体机制，同时检测HMGB1介导自吞噬具体方式，阐明RASFs中HMGB1介导的自吞噬的反应机制；进一步在细胞水平和动物模型上通过下调及上调HMGB1介导的自吞噬，观察RASFs凋亡、增殖、迁移及侵袭的变化及具体作用机制。最终阐明HMGB1介导的自吞噬对RASFs凋亡、增殖、迁移及侵袭的影响及机制。为类风湿性关节炎的治疗提供新思路。

结项摘要

1、背景. 类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞（Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts, RASFs）在滑膜炎形成和关节破坏中起重要作用。因其具有肿瘤细胞的特点，常表现出凋亡抵抗，增殖、迁移及侵袭性增加。我们前期在甲氨喋呤刺激RASFs的研究中发现抑制高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group B1, HMGB1）介导的自吞噬可改善RASFs的药物抵抗，促进其凋亡。但HMGB1及其介导的自吞噬在类风湿性关节炎中异常的原因，HMGB1增高如何诱导自吞噬及影响滑膜成纤维细胞增值、迁移及侵袭的机制不明。.2、主要研究内容.1）HMGB1基因多态性与RA易感性及抗药性；.2）HMGB1介导RASFs线粒体自噬的方式及机制；.3）HMGB1介导的自吞噬对 RASFs 凋亡、增殖、侵袭及迁移的影响，并在动物模型上验证 HMGB1 介导的自吞噬的作用；.4）HMGB1在RA患者的滑膜组织中异常表达及异常表达的机制；.5）miR-449a对RASFs增殖、侵袭及迁移的影响及关于miR-449a异常表达的进一步探索研究。.3、重要结果及关键数据.1）HMGB1基因rs4145277、rs2249825、rs1412125、rs1045411位点SNPs与中国汉族RA患者易感性相关，而rs4145277、rs2249825多态性与MTX耐药有关。.2）HMGB1通过HIF-1a介导RASFs线粒体自噬；抑制HIF-1a后，HMGB1介导的RASFs线粒体自噬减弱。.3）甲氨蝶呤影响类风湿性关节炎中HMGB1的表达，RASFs通过HMGB1诱导的自吞噬抵抗甲氨蝶呤诱导的凋亡；抑制HMGB1，甲氨蝶呤诱导的RASFs凋亡率增加，而增殖、侵袭及迁移减低；.4）MiR-449a在RA滑膜组织中下调，抑制了RA- fls的增殖和迁移。MiR-449a直接靶向HMGB1并抑制其表达。Yin Yang 1(YY1)负调控miR-449a表达，在RA-FLS中形成相互抑制循环。.4、科学意义.根据这些成果，我们寻找到4个影响RASFs凋亡、增值、迁移及侵袭的关键靶点（HMGB1、miRNA-449a、YY1、HIF-1a）。后续可以设计针对这些关键靶点设计药物，为新药的研发及现有药物的改良提供理论依据，为类风湿性关节炎的治疗提供帮助。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
髓芯减压术治疗不同类型股骨头坏死的疗效分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中华骨与关节外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许珂;蔡元真;杨治;鲁超;侯卫坤;许鹏
  • 通讯作者：
    许鹏
Beclin1 overexpression suppresses tumor cell proliferation and survival via an autophagy‑dependent pathway in human synovial sarcoma cells.
Beclin1 过表达通过人滑膜肉瘤细胞中的自噬依赖性途径抑制肿瘤细胞增殖和存活
  • DOI：
    10.3892/or.2018.6599
  • 发表时间：
    2018-10
  • 期刊：
    Oncology reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Zhu J;Cai Y;Xu K;Ren X;Sun J;Lu S;Chen J;Xu P
  • 通讯作者：
    Xu P
Rapid identification and quantitation of the viable cells of Lactobacillus casei in fermented dairy products using an aptamer-based strategy powered by a novel cell-SELEX protocol
使用由新型细胞 SELEX 方案支持的基于适体的策略快速鉴定和定量发酵乳制品中干酪乳杆菌的活细胞
  • DOI：
    10.3168/jds.2019-16693
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Dairy Science
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Song Shixi;Wang Xingyu;Xu Ke;Ning Lufang;Yang Xingbin
  • 通讯作者：
    Yang Xingbin
A novel isothermal method using rolling circle reverse transcription for accurate amplification of small RNA sequences
一种利用滚环逆转录精确扩增小RNA序列的新型等温方法
  • DOI：
    10.1016/j.biochi.2019.06.003
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    BIOCHIMIE
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Ning, Lufang;Wang, Xingyu;Yang, Xingbin
  • 通讯作者：
    Yang, Xingbin
The polymorphism of SMAD3 rs1065080 is associated with increased risk for knee osteoarthritis
SMAD3 rs1065080 多态性与膝骨关节炎风险增加相关
  • DOI：
    10.1007/s11033-019-04905-5
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    MOLECULAR BIOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Lu, Chao;Shu, Jin;Peng, Kan
  • 通讯作者：
    Peng, Kan

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其他文献

骨免疫学在类风湿关节炎中的研究进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.c141217-20191014-00350
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华风湿病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    段姣妞;马丹;张莉芸;高晋芳;郭乾育;李娟;张改连;许珂
  • 通讯作者：
    许珂
基于Flex的广州大学城交通服务WebGIS设计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    测绘与空间地理信息
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张欧亚;许珂;谢昱贤;程凤雯;邓滢;赵冠伟
  • 通讯作者：
    赵冠伟
中脑腹侧被盖区多巴胺转运蛋白的变化对老年大鼠术后认知功能的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    石河子大学学报（自然科学版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许珂;郭佳;葛明月;殷姜文;殷洁婷;张晗;李燕
  • 通讯作者：
    李燕
数字城市三维模型的地上下一体化剪切方法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    地质科技情报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    许珂;刘刚*;翁正平;杨成杰
  • 通讯作者：
    杨成杰
基于二次主成份分析的遥感蚀变信息提取与优化以云南羊拉铜矿为例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    资源环境与工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈曦;孟鹏燕;周鼎;邓杰;许珂
  • 通讯作者：
    许珂

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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