表观遗传异常所致新的抑癌基因CDH11调节Wnt信号通路参与细胞癌变及作为头颈肿瘤分子标志物的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172582
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    陶谦
  • 依托单位：
    香港中文大学深圳研究院
  • 学科分类：
    H1813.肿瘤诊断
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

本项目在采用1Mb array-CGH筛选出定位于头颈肿瘤高频LOH区段16q22.1上的CDH11基因基础上，拟全面阐明cadherin 家族分子CDH11作为新的抑癌基因参与肿瘤细胞周期、凋亡和侵袭转移的生物学功能，进一步阐明CDH11通过拮抗Wnt/β-catenin信号通路介导抑瘤功能的分子机制，及其DNA甲基化作为头颈肿瘤早期诊断、预防的分子标志物研究。这将为进一步完善定位于16q上six-cadherin cluster DNA甲基化修饰的抑癌基因谱及阐明cadherin家族分子抑癌的生物学功能提供新的实验证据，有助于全面理解表观遗传修饰异常在肿瘤癌变过程中的重要作用，为发展肿瘤早期诊断、预防的分子标志物提供重要实验依据。

结项摘要

本项目在采用1Mb array-CGH筛选出定位于头颈肿瘤高频LOH区段16q22.1上的CDH11基因基础上，全面阐明了cadherin 家族分子CDH11作为新的抑癌基因参与肿瘤细胞周期、凋亡和侵袭转移的生物学功能，进一步阐明了CDH11通过拮抗Wnt/β-catenin信号通路介导抑瘤功能的分子机制，及其DNA甲基化作为头颈肿瘤早期诊断、预防的分子标志物研究。我们的研究发现，CDH11广泛表达于正常成人和胎儿组织中，而其表达沉默或下调和启动子的CpG甲基化可在多种肿瘤细胞系中检测到，如鼻咽癌、食管癌 、胃癌、结肠癌和肝癌，但在永生化的正常上皮细胞检测不到。异常甲基化也经常在多个原发肿瘤检测。 CDH11沉默可通过药物逆转其启动子的甲基化，这表明甲基化调控介导CDH11在肿瘤中的沉默。CDH11主要定位于细胞膜。CDH11可抑制细胞增殖能力，促进肿瘤细胞凋亡，且上调cleaved-caspase 3和cleaved-PARP等凋亡指标。CDH11通过拮抗Wnt/β-catenin信号通路及β-catenin的核定位，从而发挥其抑癌功能。CDH11通过抑制肿瘤细胞上皮-间质的转化 (EMT)及肌动蛋白应力纤维的形成，从而进一步抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。综上，CDH11作为一个功能性的肿瘤抑制因子和Wnt/β-catenin和AKT/Rho A信号通路重要拮抗剂，与常见的肿瘤的表观遗传失活相关。这将为进一步完善定位于16q上six-cadherin cluster DNA甲基化修饰的抑癌基因谱及阐明cadherin家族分子抑癌的生物学功能提供新的实验证据，有助于全面理解表观遗传修饰异常在肿瘤癌变过程中的重要作用，为发展肿瘤早期诊断、预防的分子标志物提供重要实验依据。..在此基础上，我们研究了多个受甲基化调控的抑癌基因如SOX10，FEZF2，DACT1，DLEC1，UCHL1等在肿瘤发生发展中发挥的生物学功能和分子机制。..本项目按原计划顺利完成，受本项目资助，在Oncogene, Carcinogenesis, Mol Cancer Res, Cell Mol Life Sci等杂志共发表SCI论文16篇，参编全国高等医药教材建设研究会"十二五"规划教材“肿瘤学”第四章，参加国际国内学术会议6次，培养博士研究生1名，硕士研究生1名。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The human cadherin 11 is a pro-apoptotic tumor suppressor modulating cell stemness through Wnt/beta;-catenin signaling and silenced in common carcinomas.
人钙粘蛋白 11 是一种促凋亡肿瘤抑制因子，通过 Wnt/ 调节细胞干性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Oncogene
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Tan J,;Cao Y;Tsao SW;Tao Qian
  • 通讯作者：
    Tao Qian
Methylation profiling of Epstein-Barr virus immediate-early gene promoters, BZLF1 and BRLF1 in tumors of epithelial, NK- and B-cell origins.
上皮细胞、NK 细胞和 B 细胞来源的肿瘤中 Epstein-Barr 病毒立即早期基因启动子、BZLF1 和 BRLF1 的甲基化分析。
  • DOI：
    10.1186/1471-2407-12-125
  • 发表时间：
    2012-03-29
  • 期刊：
    BMC cancer
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li L;Su X;Choi GC;Cao Y;Ambinder RF;Tao Q
  • 通讯作者：
    Tao Q
The human cadherin 11 is a pro-apoptotic tumor suppressor modulating cell stemness through Wnt/β-catenin signaling and silenced in common carcinomas.
人钙粘蛋白 11 是一种促凋亡肿瘤抑制因子，通过 Wnt/β-连环蛋白信号传导调节细胞干性，并在常见癌症中沉默。
  • DOI：
    10.1038/onc.2011.541
  • 发表时间：
    2012-08-23
  • 期刊：
    ONCOGENE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Li, L.;Ying, J.;Li, H.;Zhang, Y.;Shu, X.;Fan, Y.;Tan, J.;Cao, Y.;Tsao, S. W.;Srivastava, G.;Chan, A. T. C.;Tao, Q.
  • 通讯作者：
    Tao, Q.
The ubiquitin peptidase UCHL1 induces G0/G1 cell cycle arrest and apoptosis through stabilizing p53 and is frequently silenced in breast cancer.
泛素肽酶 UCHL1 通过稳定 p53 诱导 G0/G1 细胞周期停滞和凋亡，并且在乳腺癌中经常沉默
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0029783
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Xiang T;Li L;Yin X;Yuan C;Tan C;Su X;Xiong L;Putti TC;Oberst M;Kelly K;Ren G;Tao Q
  • 通讯作者：
    Tao Q
SOX10, a novel HMG-box-containing tumor suppressor, inhibits growth and metastasis of digestive cancers by suppressing the Wnt/β-catenin pathway
SOX10 是一种新型的含 HMG 盒的肿瘤抑制因子，通过抑制 Wnt/β-catenin 通路来抑制消化道癌症的生长和转移
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.2512
  • 发表时间：
    2014-11-15
  • 期刊：
    ONCOTARGET
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Tong, Xin;Li, Lili;Guo, Yajun
  • 通讯作者：
    Guo, Yajun

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    陶谦

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一个新的含Rho-GAP结构域的Rho信号拮抗因子在食管癌中的表观遗传异常及参与癌变的分子机理研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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