活化的星型胶质细胞来源的Exosome负载Wnt蛋白调控纹状体多巴胺能神经再生的作用研究

The phenomenon of adult dopaminergic neurogenesis intrinsic to the dopamine-depleted striatum has been indicated in PD according to previous studies. However, the underlying mechanisms are not completely clarified. Reactive glia has been recognized as a pivotal factor in PD. In contrast to the neurotoxic effect of activated microglia, reactive astrocytes exhibit their ability to influence neuroprotection, including regulation of neurogenesis through Wnt signaling in a few brain regions.Curently, exosome has merged as a novel cargo carrying proteins, RNAs for cell-cell communication. Importantly, recent evidence indicated that exosomal Wnt proteins are involved in multiple processes including angiogenesis and development. Based on that, we hypothesize that exosomal Wnt derived from reactive striatal astrocytes play a role in regulating the dopaminergic neurogenesis in PD. Understanding the intrinsic plasticity of striatal dopaminergic neuron and deciphering the signals facilitating the crosstalk between astrocytes and striatal neuroprogenitors may have implication for the role of stem cells technology in PD and for potential therapeutic targets to promote endogenous neurorepair.

以往的研究揭示了PD中受损的纹状体具有多巴胺能神经再生的能力，但调控其内源性神经再生的分子机制仍不清楚。胶质细胞活化是影响PD进程的重要因素。相对于小胶质细胞活化产生的神经毒性，星型胶质细胞活化具有一定的神经保护性，包括其通过Wnt蛋白调控部分脑区神经再生的作用。exosome作为一种新的细胞与细胞之间的交流载体，通过携带并传递蛋白质、核酸等物质调控靶细胞的功能。最近的研究证明以exosome为载体的Wnt蛋白具有调控多种生理功能的作用。鉴于此，本项目拟在前期研究的基础上，提出星型胶质细胞诱导纹状体内源性神经分子机制的新假说：PD疾病中，活化的星型胶质细胞通过释放负载Wnt蛋白的exosome调控纹状体内源性神经干细胞的增殖及向多巴胺能神经元分化。深入研究纹状体多巴胺能神经再生的分子机制对以内源性干细胞为靶点治疗PD的新策略具有重要的指导意义。

帕金森病（PD）是以黑质多巴胺能神经元渐进性变性脱失，纹状体多巴胺输入受损为特征的严重的神经退行性疾病。以往的研究揭示了PD中受损的纹状体具有多巴胺能神经再生的能力，但调控其内源性神经再生的分子机制仍不清楚。作为中枢神经系统中含量最高的胶质细胞，星型胶质细胞是影响PD进程的重要因素之一。相对于小胶质细胞活化产生的神经毒性，星型胶质细胞活化具有一定的神经保护性，包括其通过Wnt蛋白调控部分脑区神经再生的作用。exosome作为一种新的细胞与细胞之间的交流载体，通过携带并传递蛋白质、核酸等物质调控靶细胞的功能。最近的研究证明以exosome为载体的Wnt蛋白具有调控多种生理功能的作用。鉴于此，本项目拟在前期研究的基础上，利用经典的PD细胞实验及动物实验模型，检测星型胶质细胞向外分泌exosome对神经干细胞增殖及分化的影响，通过星型胶质细胞与神经干细胞的共培养、外泌体的提取及检测，在体内及体外实验中均证实了星型胶质细胞来源的外泌体具有促神经再生的作用。我们进一步通过检测PD模型中活化的星型胶质细胞及其分泌的exosome所负载的成分，证明exosome可以作为Wnt蛋白的载体，通过激活Wnt/b-catenin信号通路调控神经干细胞的增殖及分化的功能，验证了星型胶质细胞具有诱导纹状体内源性神经再生的具体分子机制。我们的研究结果证实了exosome作为重要的细胞间交流工具，是参与星型胶质细胞对内源性神经再生的重要途经，通过我们的实验结果，我们检测到了活化的星型胶质细胞通过释放负载Wnt蛋白的exosome调控纹状体内源性神经干细胞的增殖及向多巴胺能神经元分化。我们将以现有的实验结果为基础，进一步探讨通过基因表达调控的手段，提高星型胶质细胞exosome中wnt蛋白的富集量以改变外泌体的负载信息，并进一步验证这样的exosome是否具促进内源性干细胞再生的作用，进一步探索exosome作为PD新的治疗手段和给药方式的可能。

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