巨噬细胞LKB1调控MMP促进动脉粥样硬化斑块稳定的作用及机制

Rupture of unstable atherosclerotic plaque is the main cause of acute cardiovascular events. However, current study of atherosclerosis is mainly focused on the regulation of plaque size, rather than plaque stability. When stimulated by oxidized lipids and inflammatory cytokines, macrophages can produce and secrete MMPs and promote plaque instability, but the molecular mechanisms are not clear. Our preliminary study indicates that LKB1, an important serine/threonine kinase, is downregulated in macrophages in unstable plaque. Meanwhile, macrophage-specific LKB1 KO mice showed increased plaque instability and MMP-12 expression. We thus hypothesize that LKB1 may affect plaque stability through regulating MMP-12 expression in macrophages. This project will further use macrophage-specific LKB1 KO mice, combining with other methods such as molecular biology, cellular biology and histopathology, to elucidate the role and mechanisms of LKB1 in plaque stability, which may help to provide theoretical and experimental evidence for intervening plaque progression and reducing cardiovascular events.

动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂是引发急性心血管事件的主要原因，然而目前对动脉粥样硬化的研究集中于斑块大小的调控，对斑块稳定性的研究相对缺乏。巨噬细胞在氧化脂质和炎症因子的作用下能分泌产生MMP促进斑块的不稳定，但其分子调控机制尚不清楚。LKB1是一个重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，本课题组预实验结果提示LKB1在不稳定斑块的巨噬细胞中表达下调，且巨噬细胞LKB1特异敲除小鼠的斑块不稳定性显著增加，促斑块不稳定的基质金属蛋白酶MMP-12表达显著上调。据此我们推测：LKB1可能通过调控巨噬细胞MMP-12的表达，进而影响动脉粥样硬化斑块的稳定性。本项目拟进一步利用巨噬细胞特异性LKB1敲除小鼠，通过分子生物学、细胞生物学、组织病理学等多种手段，在分子、细胞以及整体动物水平上阐明巨噬细胞LKB1在斑块稳定性中的作用及分子机制，以期为今后干预斑块的进展以及降低心血管发生事件提供理论和实验依据。

动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂是引发急性心血管事件的主要原因，然而目前对动脉粥样硬化的研究集中于斑块大小的调控，对斑块稳定性的研究相对缺乏。巨噬细胞在斑块不稳定中起着重要作用。我们的前期研究发现能量代谢激酶LKB1在巨噬细胞的功能调控中扮演重要角色，但是LKB1是否调控动脉粥样硬化斑块的稳定性尚不清楚。本研究发现巨噬细胞能量代谢激酶LKB1在不稳定斑块中表达显著下调。利用巨噬细胞特异性敲除LKB1小鼠，构建斑块不稳定模型，发现LKB1可以抑制斑块不稳定进程。进一步研究发现LKB1通过调控基质金属蛋白酶MMP的表达维持斑块的稳定性。本研究不仅为深化理解斑块不稳定的分子机制提供了理论依据，也为更好地干预斑块的进展以及降低心血管事件提供了一个可能的新靶标。

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