驻极体对大分子药物经皮吸收、代谢及深层传递作用研究

用驻极体实验技术将聚四氟乙烯或聚丙烯等制备成驻极体。以胰岛素、降钙素和右旋糖苷等不同分子量的大分子药物为模型药物，用药剂学实验技术研制各类模型药物压敏胶贴剂。将驻极体和贴剂组合构成驻极体大分子药物透皮给药系统。通过驻极体和药剂学实验方法系统研究驻极体透皮给药系统的电荷储存稳定性及其影响因素和给药系统中模型药物的贮存、释放规律及其与驻极体的相关性。通过体外透皮给药实验系统研究驻极体促进模型药物的透皮吸收规律，并与氮酮、油酸和丙二醇等化学促渗剂的促渗效果做比较。借助于荧光技术、电镜技术、波谱技术和热分析技术等系统研究驻极体促进模型药物经皮吸收和深层传递的机理。借助于免疫组化和蛋白质检测技术研究糖类和多肽类等模型药物在皮肤内传递过程中的代谢规律及其与驻极体和药物介电性能的相关性。通过本项目研究阐明驻极体对大分子药物经皮吸收、代谢和传递机制，为大分子药物的程序化安全给药提供崭新的思路和科学的依据。

通过电晕充电系统制备双裸面和单电极聚丙烯驻极体。通过等温表面电位衰减和开路TSD电流测量系统研究驻极体电荷储存能力及环孢菌素A溶液和大鼠皮肤对驻极体外静电场的影响。结果显示：1）双裸面和单极性驻极体均具有优异的电荷储存能力。双裸面驻极体较单极性驻极体具有更好的电荷储存稳定性。负极性驻极体较正极性驻极体的电荷储存能力强。两类驻极体可用于驻极体透皮贴剂的研制。2）驻极体外电场可透过环孢菌素A溶液用于体外透皮给药研究。3）驻极体外静电场不仅可作用于大鼠皮肤，使角质层的极化状态、皮肤内蛋白质空间结构和胶原网状结构得以改变，从而降低角质层对药物的屏障作用；而且外静电场能够有效透过大鼠皮肤成为促进药物通过角质层的驱动源。.以环孢菌素A和胰岛素为模型药物，利用HPLC等技术研究驻极体对两种模型药物的促渗规律，并与氮酮、油酸乙酯和甘油单油酸酯等做比较。结果显示：1）驻极体对环孢菌素A具有一定的促渗作用，2000V驻极体和-1000V驻极体的促渗效果较佳，正极性驻极体的促渗效果略优于负极性驻极体。2）各类化学促渗剂对环孢菌素A具有良好的促渗作用，透皮量分别增加10~15倍，促渗能力大小依次为：10%油酸乙酯>1%氮酮>10%甘油单油酸酯。3）驻极体与各类促渗剂联用可显著增加环孢菌素A的经皮渗透量，促渗能力大小依次为：-2000V驻极体+10%油酸乙酯>-500V驻极体+10%甘油单油酸酯>-1000V驻极体+1%氮酮，驻极体+10%油酸乙酯的药物促渗量较对照组增加23.2倍。4）驻极体对胰岛素具有一定促渗作用，胰岛素的经皮传递途径主要是细胞间隙和皮肤附属器。.以E100为压敏胶、环孢菌素A为模型药物、10%油酸乙酯为促渗剂研制驻极体环孢菌素A贴剂，利用HPLC研究驻极体药物贴剂的经皮传递规律，结果显示：1）驻极体环孢菌素A贴剂的药物释放规律满足Higuchi方程。2）-2000V驻极体环孢菌素A贴剂的药物释放量是环孢菌素A贴剂的1.5倍。3）驻极体环孢菌素A贴剂具有良好的经皮渗透作用，负极性驻极体药物贴剂的药物促渗效果优于正极性驻极体药物贴剂，-2000V驻极体药物贴剂的药物渗透量提高1.45倍。4）驻极体药物贴剂通过改变皮肤表面结构和驻极态来降低角质层对药物的屏障作用。通过改变药物的介电特性实现对药物的可控释放。驻极体及其驻极体透皮给药系统对环孢菌素A等具有良好的透皮促渗作用。

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