增加脂溶性提高外用β受体阻滞剂治疗皮肤深部婴幼儿血管瘤的初步实验研究

Infantile hemangioma(IH) is one of the most common benign tumors in infants. The incidence in Chinese population is about 1%. More than 20 million patients are suffering from this disease in China. Traditional topical medicine can only take effects on superficial IHs. Although oral propranolol has effects on mixed and deep IHs, it also gets debated with its potential systemic side-effects recently. Based on our previous research, the transdermal delivery ability of timolol can be greatly enhanced when the structure is optimized with stronger fat solubility. In this project, we will test the effects of modified butyryl timolol on hemangioma-derived endothelial cells and hemangioma-derived stem cells which are isolated from fresh IH tissues. Besides, we will use the nude mice model of IH with hemangioma-derived stem cells to detect penetration ability and effectiveness of butyryl timolol on deep IHs. If butyryl timolol turns out to be effective on deep hemangiomas by topical treatment, it will completely change the present status of IH treatment at home and abroad and greatly improve the safety and convenience in IH treatments. Besides, this item of achievement, if spread in all Chinese primary hospitals, would surely help tens of millions of patients to get lower-risk and higher-efficacy treatment of IHs. It will essentially reduces the deformities caused by improper or delayed treatments.

婴幼儿血管瘤是婴幼儿中最常见的良性肿瘤之一，在我国新生儿中的发生率约1%，国内的患病人群多达二千万。传统外用药物因其透皮有限只能作用于浅表血管瘤，而口服心得安虽可以治疗皮肤深部血管瘤，但其安全性近年来备受质疑。本课题通过前期研究发现改变马来酸噻吗洛尔结构，增强其脂溶性，可以大大增加其透皮能力。在本项目中，我们利用从新鲜血管瘤组织中分离出的血管瘤内皮细胞和血管瘤干细胞，来检测经改型后的丁酰噻吗洛尔对血管瘤细胞的作用；同时利用血管瘤干细胞建立的裸鼠血管瘤动物模型，模拟皮肤深部血管瘤，检测丁酰噻吗洛尔对深部血管瘤的渗透及治疗作用。丁酰噻吗洛尔如可以被证实通过外用给药途径就可治疗深部血管瘤，它将彻底改变目前国内外治疗现状，大大改善血管瘤治疗的安全性和便捷性，不仅如此，其成果将极易在基层医院推广，数以千万计的患儿可以得到最低风险却又有效的治疗，从根本上减少因患儿治疗不当或不及时所导致的外观畸形问题。

【背景与目的】.婴幼儿血管瘤是婴幼儿中常见的良性肿瘤，口服普萘洛尔是目前治疗疑难婴幼儿血管瘤的一线治疗方案。本课题旨在对马来酸噻吗洛尔化学结构进行修饰，在保留其药物活性的同时，增加脂溶性，使其更容易通过类脂性、非极性强的皮肤细胞膜，作用更深层的血管瘤靶细胞，替代深部血管瘤只能通过心得安口服系统性治疗方案，减少系统性治疗所带来的不良反应。..【材料与方法】.利用马来酸噻吗洛尔（天津中央药业）为原料，脱盐后获得噻吗洛尔，再以此合成丁酰噻吗洛尔，最终产物通过制备液相色谱纯化。检测丁酰噻吗洛尔对血管瘤内皮细胞的抑制促凋亡作用：检测丁酰噻吗洛尔对血管瘤干细胞的促成脂分化能力：利用离体透皮试验及动物的体内透皮实验，模拟药物体内透皮的全过程，探究药物的稳定性及穿透性；临床试验利用超声多普勒检测用药前后瘤体的血流动力学变化情况。..【结果】.以马来酸噻吗洛尔为原料，完成了丁酰噻吗洛尔的合成。离体/在体皮肤渗透性实验证实，丁酰噻吗洛尔具有较强的经皮渗透能力，且丁酰噻吗洛尔吸收入血后部分降解为噻吗洛尔，即临床上被证实对血管瘤有效的药物成分。在细胞学试验方面，马来酸噻吗洛尔及丁酰噻吗洛尔在相同浓度下无明显促进血管瘤内皮细胞凋亡作用；但小剂量丁酰噻吗洛尔可以有效促进血管瘤干细胞成脂诱导。临床试验外用丁酰噻吗洛尔后，瘤体病灶内的动脉及静脉峰值出现下降，瘤体内的血流动力学发生明显的改变。..【结论】.通过对马来酸噻吗洛尔构型改变合成脂溶性更高的丁酰噻吗洛尔，能实现更深层的药物皮肤渗透，并对于其用于治疗深部婴幼儿血管瘤的可行性得到了初步的证实，具有较好的临床转化前景。

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