EGFR受PKGI磷酸化调控的分子机制及其作为卵巢癌诊断标志物的临床研究

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基本信息

  • 批准号：
    81802063
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    蓝婷
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H2601.生物化学检验
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Early diagnosis of ovarian cancer is one of major clinical problems, so it is important to find effective biomarkers for early diagnosis of ovarian cancer. Epithelial ovarian cancer (EOC) is the most common type of ovarian cancer. Our previous work found that PKG I inhibited the activation of EGFR and downstream signaling pathways (e.g. MAPK/ERK and PI3K/AKT pathways) in ovarian cancer. The serum EGFR level of ovarian cancer patients is also abnormal. This study was to investigate whether PKG I inhibited EGF-induced phosphorylation of EGFR tyrosine in EOC, then effected the biological functions, such as cell proliferation, migration and invasion. And we will study the molecular mechanism of this inhibitory effect. At the same time, we will study the change of serum EGFR concentration in EOC patients, and explore the possibility of serum EGFR as a new specific biomarker for early diagnosis and prognosis evaluation of EOC. The study is expected to provide effective and specific new biomarkers for early diagnosis, real-time monitoring and prognosis evaluation of EOC. Also, the molecular mechanism of PKG I inhibits EGFR tyrosine phosphorylation and the determination of phosphorylation sites will provide a new therapeutic target for ovarian cancer, which has important scientific significance and potential clinical application value.
卵巢癌早期诊断是临床一大难题，因此寻找有效的早期诊断标志物至关重要。卵巢上皮癌（Epithelial ovarian cancer, EOC）是最常见的卵巢癌类型。申请人前期发现卵巢癌中 PKGI抑制EGFR激活及下游信号转导通路（MAPK/ERK和PI3K/AKT通路），同时卵巢癌患者血清中的EGFR水平中也存在异常。本研究旨在探究EOC中PKGI是否抑制EGF引起的EGFR酪氨酸磷酸化，进而影响细胞增殖、迁移和侵袭等生物学效应，并深入探讨该抑制效应的分子机制；同时研究血清中EGFR在EOC患者血清中浓度改变，探讨这种改变作为EOC早期诊断、预后评估的特异性新型标志物的可能性。本项目将有望为EOC的早期诊断、实时监控和预后评价提供有效而特异的新标志物；同时PKGI抑制EGFR酪氨酸磷酸化分子机制的阐明以及磷酸化位点的确定可为卵巢癌提供新的治疗靶点，具有重要的科学意义和潜在的临床价值。

结项摘要

卵巢癌早期诊断是临床一大难题，因此寻找有效的早期诊断标志物至关重要。卵巢上皮癌 （Epithelial ovarian cancer, EOC）是最常见的卵巢癌类型。本项目只要探讨8-Br-cGMP激活的PKG I对EGF引起的EGFR相关的信号通路卵巢癌的抑制作用，并探讨sEGFR作为卵巢癌的标志物的可能。（1）卵巢癌组织中PKG I的活性低于癌旁组织，8-Br-cGMP激活PKG I之后有效地抑制了卵巢癌细胞A2780和SKOV3的增殖、迁移和侵袭，并且通过EGFR/ERK信号通路。之后我们通过皮下移植瘤和腹腔移植瘤模型证实8-Br-cGMP激活的PKG I抑制卵巢癌的生长和转移。（2）通过免疫共沉淀和激光共聚焦结果显示卵巢癌细胞中PKG I与EGFR相互结合。PKG I作为丝/苏氨酸蛋白激酶在8-Br-cGMP激活之后可以引起EGFR的丝/苏氨酸磷酸化。通过LC-MS结果发现PKGI可以使EGFR的T693位点磷酸化。以上结果表明8-Br-cGMP激活的PKG I通过使EGFR的T693位点磷酸化从而抑制了其酪氨酸的磷酸化和下游通路的激活，从而抑制卵巢癌的增殖和转移。（3）收集30例卵巢癌患者、30例卵巢囊肿以及17例健康女性的血清，通过ELISA检测发现血清中sEGFR的水平在卵巢癌患者中高于卵巢囊肿和健康人。并且通过分析发现虽然单独的sEGFR与CA125和HE4相比其特异性和灵敏度不高。但是通过三者联合可以有效地提高灵敏度和特异度。为卵巢癌诊断提供新的标志物和治疗靶点。本项目按计划顺利执行，发表SCI文章4篇，申请发明专利一项，培养硕士研究生两名。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
The clinical value of the combined detection of sEGFR, CA125 and HE4 for epithelial ovarian cancer diagnosis
sEGFR、CA125、HE4联合检测对上皮性卵巢癌诊断的临床价值
  • DOI：
    10.26355/eurrev_202001_20036
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    EUROPEAN REVIEW FOR MEDICAL AND PHARMACOLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Li, Y.;Wang, Z. -C;Lan, T.
  • 通讯作者：
    Lan, T.
Type II cGMP-dependent protein kinase phosphorylates EGFR at threonine 669 and thereby inhibits its activation
II 型 cGMP 依赖性蛋白激酶在苏氨酸 669 处磷酸化 EGFR，从而抑制其激活
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2019.07.126
  • 发表时间：
    2019-10-08
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Lan, Ting;Pang, Ji;Wu, Yan
  • 通讯作者：
    Wu, Yan
Diagnostic and Prognostic Values of Serum EpCAM, TGM2, and HE4 Levels in Endometrial Cancer
子宫内膜癌血清 EpCAM、TGM2 和 HE4 水平的诊断和预后价值
  • DOI：
    10.3389/fonc.2020.01697
  • 发表时间：
    2020-09-04
  • 期刊：
    FRONTIERS IN ONCOLOGY
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Lan, Ting;Mu, Chunyan;Ma, Ping
  • 通讯作者：
    Ma, Ping
Peroxynitrite/PKR Axis Modulates the NLRP3 Inflammasome of Cardiac Fibroblasts.
过氧亚硝酸盐/PKR 轴调节心脏成纤维细胞的 NLRP3 炎症小体
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2020.558712
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Lan T;Tao A;Xu X;Kvietys P;Rui T
  • 通讯作者：
    Rui T

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其他文献

cGMP依赖性蛋白激酶抑制肺癌A549/DDP细胞株的顺铂耐药性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    江苏大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    庞吉;蓝婷;吴燕;陈永昌
  • 通讯作者：
    陈永昌
Endogenous cGMP-dependent protein kinase reverses EGF-induced MAPK/ERK signal transduction through phosphorylating VASP at Ser 239
内源性 cGMP 依赖性蛋白激酶通过磷酸化 VASP Ser 239 逆转 EGF 诱导的 MAPK/ERK 信号转导
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Oncology Letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    顾胤杰;曹志宏;卞秀娟;蓝婷;桑建荣;蒋璐;王瑛;钱海;陈永昌
  • 通讯作者：
    陈永昌
Type II cyclic guanosine monophosphate-dependent protein kinase inhibits Rac1 activation in gastric cancer cells.
II 型环单磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶抑制胃癌细胞中 Rac1 的激活。
  • DOI：
    10.3892/ol.2015.3173
  • 发表时间：
    2015-07
  • 期刊：
    Oncology Letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    蓝婷;吴燕;李月英;钱海
  • 通讯作者：
    钱海
微柱凝胶联合高效液相色谱法同时测定双载药脂质体中阿霉素与他莫昔芬的包封率
  • DOI：
    10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2017.02.02
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国医院药学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑国栋;蓝婷;林伊君;杨蕊梦;唐文洁;周毅;杜玲然;韦敏燕
  • 通讯作者：
    韦敏燕
基于POI数据的巨型城市消防站空间优化——以北京市五环内区域为例
  • DOI：
    10.18306/dlkxjz.2018.04.009
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    地理科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐智邦;周亮;蓝婷;王中辉;孙立;武荣伟
  • 通讯作者：
    武荣伟

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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