手性药物的水生态毒性效应研究

With the growing use and produce, the contamination of pharmaceuticals is becoming an important environmental problem. Many of the pharmaceuticals found in surface waters are chiral chemicals whose enantiomers are likely to have significant difference in biodegradation and ecotoxicity. In the study described here, chiral pharmaceuticals (CPs) that have potential risk in surface waters will be screened firstly based on literature and field investigation, and the stereoselective of CPs during biodegradation will be analyzed. Secondly 1-2 representative CPs will be selected to research their direct and indirect hormonal effect combining the yeast assay with the metabolic activation method based on H4IIE cell line. Finally, exposure experiment of Japanese medaka (Oryzias latipes) will be carried out and toxicity effect will be evaluated with various endpoints, such as inhibition of enzyme activity, genes expression of receptors, organ damage, reproductive toxicity, etc. Through the whole project, the difference among racemate and enantiomers under long-term exposure to low dose of CPs would be discriminate quantitatively, and the toxicity mechanism would be revealed based on dose-response relationship from toxicity assays in vitro and in vivo, which could provide scientific basis and technical support to improve the accuracy of ecological risk assessment.

随着药物生产和使用量的增多，药物污染已经成为一个重要的环境问题。目前生产和使用的药物中大部分为手性药物，进入地表水环境后，2个对映异构体在生物降解和生态毒性等方面可能存在显著的差异。本研究拟通过文献调研与野外调查，筛选出我国地表水中具有潜在生态风险的手性药物，分析其在生物降解过程中的立体选择性，然后选择1-2种重点污染物，将鼠肝癌细胞(H4 IIE)代谢活化与重组基因酵母检测方法相结合，研究代谢前后的雌激素和甲状腺激素干扰效应，同时采用日本青鳉(Oryzias latipes)活体暴露技术，从酶活性抑制、受体基因表达、器官损伤、繁殖毒性等多个方面，定量分析低剂量长期暴露条件下外消旋体和对映异构体的毒性效应差异，探索手性药物对鱼类的毒性作用机理，建立体外生物标记测试与活体毒性效应之间的关系，为提高手性药物生态风险评估的准确性提供科学基础和技术支持。

随着手性药物生产和使用量的增多，如何在筛选出重点污染物，并进行科学合理的风险评估，已经成为一个重要的环境问题。本研究综合考虑污染物浓度分布、检出率、最敏感物种和物种敏感性分布，在传统的风险商法基础上发展了基于超标率的优化指数方法，发展了能够对联合概率曲线定量分级的最大风险乘积方法，构建了由筛选水平到精确评估的多层级生态风险评估体系，并利用该体系得到了10种手性药物的风险排序清单。结果显示，目前全国地表水中，咖啡因的风险最高，其次是布洛芬和卡马西平，分别表现为中等风险和低风险；诺氟沙星和氧氟沙星在我国部分水体存在一定的生态风险，其他5种手性药物的风险可以忽略。.此外，调查了典型手性药物布洛芬在北京市地表水中的分布和在污水厂的去除情况。在北京市地表水中，布洛芬EF值范围为0.57~1，以S-布洛芬为主，布洛芬总浓度范围为0~431.7 ng/L，检出率为96.8%，其空间分布受污水排放和人类活动影响。布洛芬在北京市市政污水处理厂的进水浓度为893 ng/L，EF值为0.85，出水浓度为63 ng/L，EF值为1，布洛芬去除率为93%；在农村污水处理站，布洛芬的进水浓度为1244.2ng/L，EF值为0.82，出水浓度为205.3 ng/L，EF值为0.87，布洛芬去除率为83.5%。.最后，通过查阅国内外文献和毒性实验，研究了布洛芬在生物体内的手性转化过程，以及对映体对生物的毒性效应和机理。结果表明，布洛芬在哺乳动物体内新陈代谢过程中表现为R-布洛芬转化为S-布洛芬，而在真菌类微生物中表现为S-布洛芬转化为R-布洛芬；在环境暴露水平下，布洛芬主要对水生动物的生物化学指标、鱼类繁殖和藻类种群产生影响；对于3种水生生物的生长或繁殖，S-布洛芬均表现出更大的毒性；对于大型溞的生物化学指标，R-布洛芬的毒性更大，SOD酶活性是最敏感的毒性指标。

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