Falcipain-2和DHFR双重抑制剂的设计、合成及其生物学评价

疟疾是当今世界公共卫生所面临的重大问题之一。FP-2和DHFR是疟原虫生命周期至关重要且必不可少的酶。疟原虫本身摄取或者合成某些必需的氨基酸的能力有限，FP-2则能水解宿主血红蛋白，为疟原虫的生长和增殖提供氨基酸原料；DHFR是疟原虫体内叶酸代谢中关键的酶之一，不同于哺乳动物可以从食物中摄取叶酸，疟原虫必须依靠自身酶系统合成叶酸。由此可见，FP-2和DHFR双重抑制剂将双重阻断疟原虫的生长和繁殖，达到更强的杀虫效果。本项目拟在我们前期首次发现的FP-2和DHFR双重小分子抑制剂HL70先导结构的基础上，通过结构优化和体外生物测试，获得具有强效FP-2和DHFR双重抑制活性的新颖结构小分子化合物，本项目的实施为新型抗疟药物的开发提供结构基础，同时也为解决日益严重的疟原虫耐药性问题提供新的思路。

疟疾耐药性已波及到几乎所有现存的抗疟药物，开发新机制的抗疟药物，尤其是针对多靶点的药物，来延缓疟疾耐药问题显得日益迫切。Falcipain–2 (FP-2)和PfDHFR是恶性疟原虫生命周期至关重要且必不可少的酶。FP–2和PfDHFR双重抑制剂将双重阻断疟原虫的生长和繁殖，以单分子“组合治疗”的方式起到协同增效的杀虫效果，有利于延缓耐药性的产生。本项目在我们前期首次发现的FP-2和DHFR双重小分子抑制剂HL70先导结构的基础上，分别通过随机结构改造和基于分子对接的优化，设计合成了37个HL70的衍生物(1a–o和2a–v)。酶水平抑制实验发现了10个新颖结构的、小分子FP–2 (IC50=2.7~54.2 μM)和PfDHFR (IC50=1.8~35.5 μM)双重抑制剂。其中一个双重抑制剂1o对FP-2和PfDHFR的抑制活性相对于HL70分别提高了~8和~6倍。进一步小鼠体内杀疟原虫活性测试发现，1o表现出明显的、浓度依赖性的体内杀虫效果，值得注意的是化合物1o (存活率100%)安全性略好于阳性药物氯喹(存活率90%)。在第一代FP–2和PfDHFR双重抑制剂SARs基础上，成功设计了新颖结构的第二代抑制剂，并基本打通第二代抑制剂合成路线。本项目共发表论文7篇(含6篇SCI论文)，获中国发明专利授权1项，协助培养研究生2名。本项目研究结果为新型抗疟药物的开发提供结构基础，同时也为解决日益严重的疟原虫耐药性问题提供新的思路。

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