HeLa细胞上皮-间质相变中的关键基因相互作用网络机制研究

The phenotypes and properties of cell are determined by the interaction mechanisms and the regulations of moleculares. The epithelial-mesenchymal transition (EMT) made the significantly changing in the phenotypes and properties of tumor cell. MicroRNAs play a very important role in the evolution of cancer EMT. In this project, the microRNAs, which play important role in the evolution of HeLa (a cancer cell) EMT,will be screened by the bioinformatics, and verified by the Molecular biology experiments. The interaction mechanism between microRNAs and their target (such as E-cadherin, vimentin and transcription factors SNAI1/2, ZEB1/2,TWIST1) will be studied by virtue of the systems biology. The interaction mechanisms and the network regulation model will be structured for the interactions between microRNAs and their targets, and the stability of the network evolution will be analyzed by using network theory. The goal of this project is to reveal how the microRNAs affecting the phenotypes and properties of HeLa at the transcriptional level in the process of EMT, and to clarify the molecular mechanisms of interactions between multiple genes and network's regulation, and to understand the significance of microRNAs in cancer biomedicine.

生物分子之间相互作用及调控机制决定了细胞的表型和性质，肿瘤细胞内的基因相互作用导致肿瘤细胞的表型和性质发生重大改变：从具有极性的上皮细胞向具有迁移能力的间质细胞相变（EMT）。MicroRNA在肿瘤细胞EMT过程中扮演着十分重要的作用。本项目将用生物信息学的方法筛选出在HeLa细胞EMT演化过程起重要作用的microRNA，并用分子生物学实验研究microRNA在EMT中的作用机理。用系统生物学方法，研究microRNA与EMT关键靶基因E-cadherin、vimentin、SNAI1/2、ZEB1/2、TWIST1相互作用。用网络理论构建microRNA与关键靶基因相互作用机制和网络模型，分析网络演化的稳定性。本项目的目标在于：揭示在HeLa细胞EMT过程中，在转录水平上microRNAs是如何影响肿瘤细胞的表型和性质，阐明多基因之间网络调控的分子机制及其在肿瘤生物医学中的意义。

基于肿瘤细胞生长和发育过程中的一些关键基因调控机制：miRNA-200-ZEB、Rb-E2F-miR-17-92、zeb1-dh1调控网络，分别建立起来了关键基因相互作用网络动力学。从生物物理学的角度揭示出：（1）每个肿瘤细胞都存在着三种表型状态中的任何一种状态：上皮态、间质态、上皮/间质杂交态，肿瘤细胞状态可以相互转换；（2）参数相图中存在单稳态、双稳态、三稳态三个区域，相图中不同途径可以对应于肿瘤细胞的EMT或MET过程，理论预测到存在两种可能的EMT过程；（3）在实验中观测到的E/M杂交态只出现在EMT过程的现象，可以通过参数相图中不同途径来解释，噪声和时间延迟对转录因子ZEB表达的影响是相反的，在肿瘤细胞的表型转换过程中噪声和时间延迟之间存在竞争；（4）发现在网络中引入miR-17-92可以有效地延长肿瘤细胞周期从G1期到S期的转变时间，并且还保持网络对涨落的稳定性；（5）发现关键基因E2F、miR-17-92、Myc之间相互作用存在正向同步或反相同步；（6）发现miR-17-92和E2F之间存在“miRNA-靶避免”现象；（7）通过构建基因表达水平的定态概率有效势景观，发现每个乳腺癌细胞都具有三种表型状态的概率；（8）系统的噪声可以诱导表型状态之间的相互转换，表型转换的特性可以由平均第一次通过时间来量化；（9）发现单个细胞三种状态的概率与实验上观察到的乳腺癌SUM159细胞系中的宏观表型平衡比例一致；（10）定性地解释和揭示出涉及TGF-β信号的乳腺癌细胞几种宏观生理现象：肿瘤治疗中的TGF-β悖论、乳腺癌细胞的五种临床亚型分类、瞬时TGF-β信号对乳腺癌转移的影响等。（11）在蛋白质分子演化网络动力学及结构预测和神经网络信号系统动力学研究方面取得了一批重要研究成果。

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