miR-let-7i/E2F1/NEAT1前馈环调控tol-DC诱导心脏移植免疫耐受的机制

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基本信息

  • 批准号：
    81670373
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    吴健
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H0210.心脏/血管移植和辅助循环
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

It is an essential scientific challenge that the state of immune tolerance could be induced after heart transplantation. Recently, tolerogenic dendritic cell (tol-DC) has developed from bench to bedside in treating immune diseases. Long non-coding RNA(lncRNA) is crucial in immune regulation, whether it involves in inducing tol-DC is still unknown. We demonstrate that lncRNA NEAT1 plays a critical role in immune tolerance of heart transplantation by lncRNA microarray, and it is the first time that we have obtained tol-DC by regulating NETA1. We find that miR-let-7i/E2F1/NEAT1 feedforward loop regulates costimulatory molecules of DC and cytokines through the method of bioinformation, which feedforward loop affects the quantity and function of Treg. And NEAT1 regulates downstream target gene CXCL8 by paraspeckle protein SFPQ, affecting migration, proliferation and differentiation of T cells, and then induces immune tolerance. We will reveal the important mechanism of tol-DC in immune tolerance from cell to mice,solving the problem of immune tolerance of heart transplantation.Our group illuminate the complicated network of NEAT1 in tol-DC and find the key point for the first time. It may provide new therapeutic target for immune tolerance of heart transplantation.
心脏移植患者如何诱导术后免疫耐受状态是本领域重要科学问题。近年应用耐受性树突状细胞（tol-DC）调控机体免疫相关疾病研究逐渐从基础走向临床。长链非编码RNA（lncRNA）在免疫调控中起重要作用，但在tol-DC中作用不明。我们前期应用lncRNA芯片分析，发现NEAT1在心脏移植免疫耐受中起重要作用，并首次应用NEAT1诱导tol-DC形成。通过生物信息方法预测并验证miR-let-7i/E2F1/NEAT1以前馈环方式调控DC表面共刺激分子和相关细胞因子，影响Treg数量和功能，而NEAT1下游通过SFPQ介导的旁斑作用调控CXCL8，影响T细胞迁移、增殖和分化，从而诱导免疫耐受。我们分别从细胞到动物水平揭示NEAT1诱导免疫耐受的重要作用，解决心脏移植免疫耐受临床应用的具体问题。首次阐明NEAT1在tol-DC中的复杂调控网络，找出关键节点，为诱导心脏移植免疫耐受提供新的治疗靶点。

结项摘要

移植排斥和难以诱导特异性免疫耐受是心脏移植治疗的主要瓶颈，既往研究表明耐受性树突状细胞（tol-DC）在免疫相关疾病中发挥重要作用，并通过塑造T细胞反应诱导免疫耐受。越来越多的证据证明，长链非编码RNA（LncRNAs）在免疫系统中起着重要调控作用。然而，lncRNAs在tol-DC中的潜在作用和潜在机制仍不清楚。本课题发现lncRNA NEAT1在tol-DC中发挥重要作用。本研究通过RNA原位杂交（FISH）和qRT-PCR方法检测NEAT1在DC中的分布和表达，流式细胞仪分析NEAT1对DC表面共刺激分子影响，对NEAT1基因进行小RNA测序，通过荧光素酶报告实验、染色质免疫共沉淀（CHIP）和免疫荧光等方法探讨了NEAT1的作用机制，最后通过体内实验验证敲除NEAT1获得tol-DC对免疫相关疾病免疫耐受影响。结果表明，NEAT1主要位于DC胞核中，DC中敲减NEAT1能够降低DC表面共刺激分子CD80、CD86、MHCII，与T细胞共培养，增加调节性T细胞（Treg）数量，降低TH17数量，从而诱导tol-DC形成。机制方面，NEAT1上游受到let-7i/E2F1调控，tol-DC中let-7i表达降低，let-7i使转录因子E2F1升高，转录因子E2F1进入细胞核通过组蛋白H3K27ac修饰使NEAT1表达降低；NET1通过ceRNA机制调控miR-3076-3p/NLRP3表达，tol-DC中NEAT1表达降低，吸附miR-3076-3p减少，使miR-3076-3p与NLRP3结合增多，促进NLRP3的mRNA降解，使NLRP3表达降低。我们构建自身免疫心肌炎及心脏移植模型，分别回输NEAT1所诱导的tol-DC，发现自身免疫心肌炎症降低，移植心生存时间延长，进一步证实敲减NEAT1诱导的tol-DC能够诱导免疫耐受。综上，我们的研究阐明了NEAT1诱导tol-DC的具体分子机制，并强调了以NEAT1为靶点治疗免疫相关疾病的潜力，为临床治疗免疫相关疾病提供了靶点。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（2）
专利数量（1）
MicroRNA-223-3p modulates dendritic cell function and ameliorates experimental autoimmune myocarditis by targeting the NLRP3 inflammasome
MicroRNA-223-3p 通过靶向 NLRP3 炎性体调节树突状细胞功能并改善实验性自身免疫性心肌炎
  • DOI：
    10.1016/j.molimm.2019.10.027
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Chen, Liangqi;Hou, Xinyu;Yu, Bo
  • 通讯作者：
    Yu, Bo
Metabolic reprogramming orchestrates CD4 T-cell immunological status and restores cardiac dysfunction in autoimmune induced-dilated cardiomyopathy mice
代谢重编程协调 CD4 T 细胞免疫状态并恢复自身免疫诱导的扩张型心肌病小鼠的心脏功能障碍
  • DOI：
    10.1016/j.yjmcc.2019.08.002
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Molecular and Cellular Cardiology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Wu Jian;Sun Ping;Chen Qi;Sun Yong;Shi Ming;Mang Ge;Yu Shan;Zheng Yang;Li Zhaoying;Sun Meng;Fang Shaohong;Zhang Yongxiang;Tian Jinwei;Mingyan E;Zhang Maomao;Yu Bo
  • 通讯作者：
    Yu Bo
The Long Noncoding RNA MALAT1 Induces Tolerogenic Dendritic Cells and Regulatory T Cells via miR155/Dendritic Cell-Specific Intercellular Adhesion Molecule-3 Grabbing Nonintegrin/IL10 Axis.
长非编码 RNA MALAT1 通过 miR155/树突状细胞特异性细胞间粘附分子 3 抓住非整联蛋白/IL10 轴诱导耐受性树突状细胞和调节性 T 细胞
  • DOI：
    10.3389/fimmu.2018.01847
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Wu J;Zhang H;Zheng Y;Jin X;Liu M;Li S;Zhao Q;Liu X;Wang Y;Shi M;Zhang S;Tian J;Sun Y;Zhang M;Yu B
  • 通讯作者：
    Yu B
原苏木素A调控树突状细胞成熟和功能状态的实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    心血管康复医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙萍;张寒璐;郑阳;李爽;吴健;张毛毛
  • 通讯作者：
    张毛毛
Knockdown of NEAT1 induces tolerogenic phenotype in dendritic cells by inhibiting activation of NLRP3 inflammasome
NEAT1 的敲低通过抑制 NLRP3 炎性体的激活诱导树突状细胞产生耐受表型
  • DOI：
    10.7150/thno.33178
  • 发表时间：
    2019-05
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Zhang Maomao;Zheng Yang;Sun Yong;Li Shuang;Chen Liangqi;Jin Xiangyuan;Hou Xinyu;Liu Xianglan;Chen Qi;Li Jing;Liu Mingyang;Zheng Xianghui;Zhang Yongxiang;Wu Jian;Yu Bo
  • 通讯作者：
    Yu Bo

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
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关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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