猪-猴胰岛移植的供体改造和耐受诱导研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30930088
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    175.0万
  • 负责人：
    程惊秋
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H1105.器官移植与移植免疫
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2013-12-31

项目摘要

灵长类动物模型、供体基因改造、移植耐受诱导是异种移植研究的公认重要问题。课题组通过家猪-恒河猴异种胰岛移植，以延长胰岛移植物功能性存活时间为主攻方向，将这三个问题相结合进行探索：1）建立最为接近人类的恒河猴I型糖尿病实验模型，以该模型为主要实验工具开展体内研究，获得的结果更能够反映猪-人异种移植的真实情况；2）利用家猪胰岛体外制备的时机实施供体遗传改造，选择异种移植公认重要基因DAF和A20对胰岛细胞实现联合基因转导，观察移植物有功能存活时间，可能在减轻移植物体液排斥反应和炎性损伤方面获得突破；3）利用调节性T细胞具有的免疫抑制调节活性，分离扩增受体恒河猴CD4+CD25+Foxp3+Tregs，并与家猪胰岛联合输注移植，观察比较移植物存活时间、受体的免疫指标和病理生理指标变化，探索Tregs诱导胰岛移植免疫耐受的可能性和作用机制，若获成功可能在诱导异种移植耐受方面获得突破。

结项摘要

本项目按计划执行，取得以下重要研究成果：1）首次建立猴T1DM模型：以连续多次小剂量静脉注射STZ的方法成功诱导了自身免疫性恒河猴糖尿病模型；通过比较，证明了猪胰岛素的安全有效、经济实用性。2）新生猪胰岛（NPI）分化发育和基因改造研究：发现骨髓间充质干细胞（MSCs）可合成PDGF，进而活化NPI的PDGF-α受体，促进NPI的发育和功能。比较了不同病毒载体，发现腺病毒在较低感染复数条件下可达到对NPI较高感染效率。将CTLA-4Ig转和非转基因NPI移植入糖尿病猴肝内，给予免疫抑制剂，比较移植效果，结果CTLA-4Ig转基因能够提高异种胰岛移植的成功率，促进胰岛的长期存活。3）MSCs诱导猪-猴胰岛移植免疫耐受研究：结果表明猴MSCs能够改善缺氧引起的NPI代谢活性和功能降低，诱导抗缺氧基因表达，抑制淋巴细胞活化与增殖，有效保护高糖或炎症因子对胰岛细胞造成的应激损伤，维持胰岛的活性及功能。将猴MSCs与NPI联合移植入糖尿病猴肝内，能够明显增加受者血清C-肽含量，促进胰岛的发育成熟，提高胰岛移植的成功率。4）胰岛骨髓腔移植：比较恒河猴同种异体胰岛的骨髓腔和肝内移植治疗糖尿病的效果。结果提示骨髓腔移植手术操作简单，胰岛存活并保持功能时间更长，骨髓腔可能成为未来临床胰岛移植的适合位点。5）恒河猴凝血功能相关研究：发现在血糖控制不佳时血小板特异性的受体GP-VI参与的ROS产生和Ca2+流动明显增强，与糖尿病的高凝血状态相关。克隆得到猴血小板受体GP-Ib-α、GP-Ib-β、GP-IX基因编码序列，分析发现其与人的核酸和蛋白序列高度相似，但在相同浓度的瑞斯托菌素作用下猴血小板聚集能力明显较人低。6）CD83和CTLA4基因研究：在毕赤酵母中高效表达了融合蛋白hsCD83-Ig和mCTLA4-Ig，证明其能抑制淋巴细胞活化，有可能用于异种胰岛移植的免疫治疗。7） 恒河猴TNF-α蛋白研究：采用SUMO标签融合表达体系，合成TNF-α融合基因转入大肠杆菌表达，得到的天然样恒河猴TNF-α为三聚体蛋白，对TNF-α拮抗剂研发和评价具有重要的价值。8）恒河猴Tregs研究：天然Tregs在体外用抗CD3/CD28磁珠刺激后能有效扩增， TGF-β联合ATRA能诱导CD4+CD25-T细胞转化为CD4+CD25+诱导性Tregs，诱导第5天时，Tregs的纯度最高抑制活性最强

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
恒河猴外周血调节性T淋巴细胞的分离纯化及鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国修复重建外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陆燕蓉;金熙;程汉佳;何斯荣;陈又南;龙丹;单娟;曾力;王成世
  • 通讯作者：
    王成世
Treatment and risk factor analysis of hypoglycemia in diabetic rhesus monkeys
糖尿病恒河猴低血糖的治疗及危险因素分析
  • DOI：
    10.1258/ebm.2010.010208
  • 发表时间：
    2011-02-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL BIOLOGY AND MEDICINE
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    He, Sirong;Chen, Younan;Cheng, Jingqiu
  • 通讯作者：
    Cheng, Jingqiu
Production of bioactive, SUMO-modified, and native-like TNF-alpha of the rhesus monkey, Macaca mulatta, in Escherichia coli
恒河猴 (Macaca mulatta) 在大肠杆菌中产生生物活性、SUMO 修饰和天然样 TNF-α
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Applied Microbiology and Biotechnology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Jia, Dianlong;Yang, Hao;Wan, Lin;Cheng, Jingqiu;Lu, Xiaofeng
  • 通讯作者：
    Lu, Xiaofeng
Human insulin versus porcine insulin in rhesus monkeys with diabetes mellitus
人胰岛素与猪胰岛素在患有糖尿病的恒河猴中的比较
  • DOI：
    10.1111/jmp.12025
  • 发表时间：
    2013-02
  • 期刊：
    Journal of Medical Primatology
  • 影响因子：
    0.7
  • 作者：
    Lu, Yanrong;Zeng, Li;Zhang, Shuang;He, Sirong;Ren, Yan;Chen, Younan;Wei, Lingling;Wang, Li;Li, Hongxia
  • 通讯作者：
    Li, Hongxia
Serum metabolic variables associated with impaired glucose tolerance induced by high-fat-high-cholesterol diet in Macaca mulatta
猕猴高脂高胆固醇饮食引起的糖耐量受损相关的血清代谢变量
  • DOI：
    10.1258/ebm.2012.012157
  • 发表时间：
    2012-11
  • 期刊：
    Experimental Biology and Medicine
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Cheng, Jingqiu;Chen, Younan;Liu, Jingping;Yang, Guang;Zhao, Jiuming;Liao, Guangneng;Shi, Meimei;Yuan, Yujia;He, Sirong
  • 通讯作者：
    He, Sirong

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其他文献

酶组织化学方法在HA/TCP体内外生物相容性评价中的应用,生物医学工程学杂志
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    卢冰;卢晓风;张真;李胜富;裴福兴;李幼平;程惊秋
  • 通讯作者：
    程惊秋
猪内源性逆转录病毒基因在版纳微型猪近交系骨髓间充质干细胞永生细胞系的整合和表达研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    四川大学学报（医学版）2005, 36(6)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于萍;刘瑾;张立;李胜富;李幼平;程惊秋;步宏
  • 通讯作者：
    步宏
软骨前体细胞及微小RNA-140在骨关节炎软骨损伤修复中的作用
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    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国修复重建外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    斯海波;梁明玮;程惊秋;沈彬
  • 通讯作者：
    沈彬
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生物医学工程学杂志(已录用)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱圣明;王艳萍;郑鸿;程惊秋
  • 通讯作者：
    程惊秋
去细胞支架材料用于胆管替代的相容性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    蒋晓琼;熊先泽;程南生;程惊秋;张杰
  • 通讯作者：
    张杰

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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