CD146参与Wnt5a/JNK信号通路及其对糖尿病肾病足细胞损伤和上皮间充质转变现象的作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81670657
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0504.继发性肾脏疾病
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Podocytes are specialized, terminally differentiated visceral epithelial cells that cover the outer aspect of the glomerular basement membrane (GBM), playing a crucial role in the regulation of glomerular function. Podocytes undergo Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) after injury, which is considered a key event in the progression of diabetic nephropathy (DN). Recent years, EMT is more properly termed as “EMT-like change”, defining as the acquisition of mesenchymal properties by epithelial cells and the activation of related intracellular signaling pathways, rather than a full-way epithelial-to-fibroblast transition. Wnt5a/JNK is one of the major non-canonical Wnt pathways activated in DN. Wnt5a signaling plays an important role in podocyte depletion and dedifferentiation. A recent striking study identified CD146 as a transmembrane receptor of Wnt5a in regulating cell differentiation and migration. CD146 is a novel recognized gene related with kidney diseases, yet its underlying mechanism in kidney diseases remains poorly understood. In our previous studies, we identified the expression of CD146 in podocytes and renal tubular epithelial cells. We demonstrated a significant increase of CD146 expression in both serum and kidney biopsy tissues in patients with DN. We also verified the role of CD146 in Wnt5a/JNK pathway in vitro and found a possible role of CD146 in “EMT-like change” of podocytes. Furthermore, we found that Wnt5a knockout mice were protected from the development of renal fibrosis and “EMT-like change” in the unilateral ureteral obstruction (UUO) model via suppression of CD146/Wnt5a/JNK signaling. . Therefore, in the present study, we like to make further functional study of CD146 in DN. We plan to investigate the role of CD146 in podocyte injury and “EMT-like change” under high glucose or albumin over-loading conditions in vitro; we will explore the relationship between CD146 and podoctye injury in human kidney biopsies of DN by conducting a pathological study on CD146 and podoctye markers in vivo; Also, we will study CD146 mediated Wnt5a/JNK signaling in Wnt5a conventional knockout mice. Since STZ induced type 1-diabetes mice with uninephrictomy present more pronounced kidney and podocyte injury, therefore, we try to investigate whether suppression of CD146/Wnt5a attenuates podoctye injury and “EMT-like change” in the kidneys of STZ induced diabetic nephropathy with uninephrectomy. Thus targeting CD146/Wnt5a signaling could be an attractive strategy for therapeutic intervention of diabetic kidney disease.
“上皮间充质转变(EMT)现象”是糖尿病肾病(DN)足细胞损伤的核心环节,Wnt非经典通路“Wnt5a/JNK”在肾脏疾病时激活,与足细胞损伤相关。研究发现跨膜受体蛋白CD146介导Wnt5a/JNK通路,在维持细胞形态、促进细胞分化等方面发挥重要作用。在我们前期研究中,证实了DN患者血清和肾组织中CD146表达增强且与疾病进程相关;验证了CD146在肾小管细胞和足细胞表达,参与Wnt5a/JNK通路,与足细胞间充质表型获得有关;发现了Wnt5a基因敲除小鼠能通过抑制肾脏CD146表达改善单侧输尿管结扎侧的肾小管间质损伤和“EMT现象”。本项目将基于既往的工作基础,通过构建Wnt5a基因敲除小鼠单侧肾切除联合STZ诱导的DN模型,结合体外实验和DN患者肾脏组织学研究,多层次探讨CD146介导Wnt5a/JNK通路在足细胞损伤和“EMT现象”中的机制,为DN的发病机制研究开拓新的思路。

结项摘要

Wnt非经典通路“Wnt5a/JNK”在肾脏疾病时激活,与肾脏损伤相关。研究发现跨膜受体蛋白CD146介导Wnt5a/JNK通路,在维持细胞形态、促细胞分化等方面发挥重要作用。在我们前期研究中,证实了DN患者血清和肾组织中CD146表达增强且与疾病进程相关;验证了CD146在小管细胞和足细胞表达,参与Wnt5a/JNK通路;发现了Wnt5a基因敲除小鼠能通过抑制肾脏CD146表达改善单侧输尿管结扎侧的肾损伤和“EMT现象”。本项目基于既往工作,首次深入CD146与DN发病机制研究,构建Wnt5a基因敲除小鼠单侧肾切除联合STZ诱导的DN模型,结合体外实验和DN人肾组织学研究,多层次探讨CD146介导Wnt5a/JNK通路在足细胞损伤和“EMT现象”中的机制,为DN多靶点治疗提供新方向。具体开展的研究内容如下:.(1)进行了Wnt5a/CD146信号通路调控糖尿病肾病肾小管间质炎症的作用及机制研究。.(2)探讨了Wnt5a/CD146信号通路调控急性肾损伤肾小管上皮细胞损伤和上皮间充质转变现象的作用机制。.(3)探究糖尿病sCD146水平与肾脏损伤进展、动脉粥样硬化及心血管事件的相关性,探寻糖尿病肾病潜在生物标志物。

项目成果

期刊论文数量(18)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
糖尿病肾病的诊治现状
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中国临床医生杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    陈玉强;汪年松
  • 通讯作者:
    汪年松
Sitagliptin ameliorates renal tubular injury in diabetic kidney disease via STAT3-dependent mitochondrial homeostasis through SDF-1 alpha/CXCR4 pathway
西他列汀通过 SDF-1 α/CXCR4 途径通过 STAT3 依赖性线粒体稳态改善糖尿病肾病的肾小管损伤
  • DOI:
    10.1096/fj.201903038r
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    The FASEB Journal
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zhang Qunzi;He Li;Dong Yang;Fei Yang;Wen Jiejun;Li Xiaomei;Guan Jian;Liu Feng;Zhou Ting;Li Ze;Fan Ying;Wang Niansong
  • 通讯作者:
    Wang Niansong
钙磷代谢对于维持性腹膜透析患者心力衰竭的影响研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中国血液净化
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    乔诚;程东生;吴险峰;赵晋媛;汪年松;许涛
  • 通讯作者:
    许涛
血磷对于维持性腹膜透析患者全因死亡风险的预测研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    中国中西医结合肾病杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    乔诚;赵黎;张海静;倪燕萍;许涛;汪年松
  • 通讯作者:
    汪年松
Inhibition of Reticulon-1A-Mediated Endoplasmic Reticulum Stress in Early AKI Attenuates Renal Fibrosis Development
抑制早期 AKI 中 Reticulon-1A 介导的内质网应激可减轻肾纤维化发展
  • DOI:
    10.1681/asn.2016091001
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    Journal of the American Society of Nephrology
  • 影响因子:
    13.6
  • 作者:
    Fan Ying;Xiao Wenzhen;Lee Kyung;Salem Fadi;Wen Jiejun;He Li;Zhang Jing;Fei Yang;Cheng Dongsheng;Bao Hongda;Liu Yumei;Lin Fujun;Jiang Gengru;Guo Zhiyong;Wang Niansong;He John Cijiang
  • 通讯作者:
    He John Cijiang

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其他文献

二肽基肽酶4抑制剂在糖尿病肾病患者中的应用和疗效评价
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    世界临床药物
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    张群子;范瑛;汪年松
  • 通讯作者:
    汪年松
益气活血方防治糖尿病肾病足细胞损伤的实验研究
  • DOI:
    10.13193/j.issn.1673-7717.2019.03.016
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
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  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    翟若男;陈腾;简桂花;薛瑞;谢玲;高崇婷;汪年松;桂定坤
  • 通讯作者:
    桂定坤
医学生对缓和医疗及其在终末期肾病治疗中的认知度调查
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
    中华医学教育杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    李则;刘玉梅;关建;周亭;汪年松;范瑛
  • 通讯作者:
    范瑛
利用凝集素芯片检测多囊肾病特异iPS细胞表面糖谱的研究
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    --
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
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    --
  • 作者:
    牛鑫;郭尚春;汪年松;汪泱
  • 通讯作者:
    汪泱
三七皂苷Fc对2型糖尿病db/db小鼠的肾脏保护作用研究
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    中华中医药学刊
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    郑丽阳;薛瑞;吕亭亭;葛声;桂定坤;汪年松
  • 通讯作者:
    汪年松

其他文献

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汪年松的其他基金

Wnt5a-FOXP1-Notch2调控轴介导糖尿病肾病肾小管损伤的机制研究
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    82270761
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    面上项目
Renalase 通过调控PMCA4b/calcineurin/NFAT信号通路抑制慢性肾脏病心肌重构的分子机制研究
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    2018
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    面上项目
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  • 项目类别:
    面上项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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