超级细菌耐药酶的催化机理及其抑制剂的筛选与优化

“Superbugs”, the bacteria that resist multiple antibiotics, cause huge challenges to our healthcare system, greatly threaten human health and become a global concern. The main strategy that bacteria developed to escape or destroy the killing effect of antibiotics, is producing the antibiotic hydrolyzing enzymes， among which metallo-beta-lactamses are the most potent and can hydrolyze almost all beta-lactam antibiotics. The wide and quick spreading of metallo-beta-lactamases all over the word has produced many superbugs, posing a serious threat to the public health. However, there is no clinically practical method to combat these superbugs at current stage. The investigation of antibiotic resistant mechanism, not only deepens our understanding of this complex process, but also has urgent clinical need. In this application, we will use multiple methods to study the hydrolysis mechanism of metallo-beta-lactamase. And based on this, we will further screen and optimize the enzyme inhibitors. The combination of antibiotics and enzyme inhibitors will be a practical way to treat antibiotic resistant bacteria, which not only saves our lives but also has huge economic and social values.

超级细菌，即对多种抗生素产生耐药性的细菌，给我们的医疗卫生系统带来了极大的挑战，严重威胁我们的健康,成为全球关注的一个焦点。细菌耐药性的产生主要是通过分泌能分解抗生素的酶来实现的，而其中的金属内酰胺酶能够水解几乎所有的内酰胺类抗生素，它的广泛和迅速传播造就了大量的超级细菌。目前，临床上还没有很好的办法对付超级细菌。对超级细菌耐药机理的研究，不仅可以深化我们对细菌耐药机理的理解，也有着迫切的临床需要。在此次申请中，我们将通过多种方法深入探讨金属内酰胺酶的催化机理，并在此基础上，筛选和优化几批酶抑制剂。将酶抑制剂与抗生素制成合剂联合用药，是目前比较切实可行的对付耐药细菌的方法，不仅可以挽救我们的健康，也有着巨大的经济和社会价值。

抗生素在现代医疗中发挥着极其重要的作用，无论是感染的治疗和预防都离不开抗生素。然而，随着抗生素的广泛使用，越来越多的细菌对抗生素变得不敏感甚至耐药。细菌耐受抗生素的机理可以分为三大类，一是抗生素靶点的突变；二是细胞膜通透性的改变；三是产生或者获得一个分解抗生素的酶，而这也是细菌耐受抗生素最简单有效的方式。Beta-内酰胺类抗生素是我们最常用的抗生素，细菌耐受此类抗生素的常用机制也是产生分解beta内酰胺抗生素的酶，其中的一类酶的活性中心含有两个金属离子（称为金属内酰胺酶）能够分解几乎所有的内酰胺类抗生素，使得含有此类酶的细菌成为“超级细菌”。本项目针对近些年最为流行的金属内酰胺酶NDM-1催化分解抗生素的机理进行了研究，并筛选和鉴定了一批能够抑制NDM-1分解抗生素的小分子抑制剂。这些酶抑制剂与抗生素联用能够使得耐药菌对抗生素重新敏感，从而杀灭细菌。本项目在以下三个方面取得了较好进展：1）通过对NDM-1野生型和突变体在不同条件下的晶体结构以及酶学活性的测定，提出了一种适用于所有底物抗生素的催化机理；2）改造了一批有机小分子化合物，得到了较好抑制活性的NDM-1抑制剂；3）筛选到含金属Bi的化合物能特异性抑制多种金属内酰胺酶（B1类）的活性，并阐明了其抑制机理，在细胞和小鼠感染模型实验中均具有较好疗效。

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