聚乙二醇在难溶性药物共晶合成中的作用及其溶解机理研究

One of the challenging scientific problems in pharmaceutical development and application is to improve the solubility and bioavailability of poorly water-soluble drugs based on the kinetic mechanism. So far, pharmaceutical cocrystal is one of the effective methods to solve above problems, but its synthesis is heavily dependent on the solvent with environmental pollution and insufficient reliable theoretical thermal kinetic models to elucidate and predict the cocrystal formation. We have discovered several new cocrystal systems through environment-friendly mechanochemical method. On this basis, we developed a method to synthesis cocrystal induced by polyethylene glycol (PEG) and confirmed its effectiveness preliminarily. But, how PEG works and the mechanism needs further study. On the basis of our previous research foundation, this project intends to select poorly water-soluble marketed drugs as the model: (1) To establish cocrystal synthesis assisted with PEG and optimize the molecular weight, content and grinding condition which could affect on the formation of cocrystal; (2) To elucidate the solubility and dissolution mechanism of cocrystal through calculation of activity efficient (γ) and ternary phase diagram based on PC-SAFT status equation and cocrystal solubility product Ks, cc. (3) To discuss the cocrystal physicochemical and bioavailability alteration with the inter-correlation. A predictive thermal kinetic model will be developed in this study and it is expected that this model could be used to clarify the solubility mechanism and provide data support. Furthermore, it is of great significance to the development on bioavailability improvement and pharmaceutical research of poorly water-soluble drugs.

改善难溶性药物的溶解度、生物利用度并开展机制研究是药剂学发展和应用中极具挑战性的科学难题。药物共晶是解决上述问题的有效方法之一，但其合成仍严重依赖溶剂、污染环境且缺乏可靠的热力学理论模型进行相关性预测分析。申请人在前期工作中采用环境友好的机械化学方法发现了多个新共晶体系，并在此基础上开展了PEG诱导共晶合成实验，初步证实有效性，但其作用与机理有待进一步研究。本项目拟在前期工作基础上，选择水难溶性药物为模型：（1）建立辅料诱导的共晶合成方法并考察PEG分子量、含量、研磨条件等作用；（2）基于PC-SAFT状态方程计算活度系数（γ）并结合共晶溶度积Ks, cc、三元相图法阐明溶解机理；（3）探讨共晶形成后药剂学性质改变与生物利用度的相关性。研究所建立的具有预测功能的热力学模型可为阐明药用辅料对共晶形成的影响、溶解机理提供数据支持与理论依据，对难溶性药物生物利用度的提高及制剂学研究具有重要意义。

共晶在改善难溶性药物理化性质及生物利用度等方面具有显著作用，本课题基于药物晶体学理论设计并制备了系列难溶性BCS II或IV类化合物（卡马西平、氯比普兰、岩白菜素、木犀草素等）共晶体系，综合运用药剂学与晶体化学方法对共晶的溶解机制开展了系统研究。（1）建立并优化PEG诱导辅助研磨法制备新共晶体系的方法，考察聚合物分子量大小、含量、固/液状态等对共晶形成的影响，同时采用溶剂辅助研磨法、溶液缓慢生长法验证其有效性；针对新发现的难溶性药物共晶体系，基于单晶/粉末X射线衍射法、固态/液态核磁共振、热力学方法、红外光谱、分子荧光光谱等多种手段开展系统的固体表征研究；（2）针对API的理化性质难题，对获得的新颖共晶开展溶解度、固有溶出速率及生物利用度等评价，如岩白菜素-4-氨基苯甲酰胺共晶在水和不同pH缓冲溶液中溶解度均有大幅提升，最高可达32倍，如氯比普兰-龙胆酸共晶生物利用度提高近4倍，这些均为寻找并发现最优的难溶性药物固体存在形式提供了数据支持；（3）基于分子排列规律、溶度积（Ksp）理论与量子计算化学方法（DFT-d）三个方面阐释共晶的溶解机理。研究结果表明，共晶溶解度的提高是多方面共同作用的结果，如呋噻米共晶、盐体系中溶解度与分子排列规律密切相关，而岩白菜素共晶体系中溶度积理论可完美预测溶解度的变化，晶体表面的嗜水性基团对溶解度的提高具有显著作用。上述研究成果为探讨共晶在难溶性药物中的应用及其溶解机制提供了坚实的工作基础，也为创新药物开发和研究提供了新思路与新方法。项目资助已发表SCI论文9篇，中科院小类I区3篇，在投SCI论文3篇（2篇已修回），在中国药物制剂学大会、中国晶体学大会等做受邀报告多次，培养硕士研究生5名，其中1名已获得硕士学位，4名在读。项目投入经费共计20.1万元，已支出14.4854万元，各项支出与预算基本相符。剩余经费5.6146万元，剩余经费计划用于本项目研究的后续支出。

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