从c-Jun/Cyr61信号轴研究生肌化瘀膏“生肌不致成瘢”的分子机制

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基本信息

  • 批准号：
    81904214
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    蒯仂
  • 依托单位：
    上海中医药大学
  • 学科分类：
    H3109.中医外科学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Wound hard to heal and scar formation in the maturation phase are main problems of diabetic ulcer, pre-studies have shown that Sheng-ji Hua-yu (SJHY) Ointment can promote the healing of diabetic ulcers with less scar formation, but the contradiction that it promotes healing while reducing scarring (Helping myogenesis without forming scar)is still difficult to be scientifically explained. Matrix protein Cyr61 is a key molecule in the process of diabetic ulcer healing. Cyr61 serves distinct functions at different phases in wound healing through distinct structural domains that both accelerate inflammation resolution and dampen fibrosis and reduce scarring. Applicant’s previous experiments showed that SJHY Ointment upregulated the expression of Cyr61 and c-Jun protein after external application of SJHY Ointment on diabetic wound healing. Since Cyr61 is the downstream regulator of c-Jun, the applicant put forward the scientific hypothesis that SJHY Ointment reduces scar formation during maturation phase of diabetic ulcer through c-Jun/Cyr61 axis. In this project, streptozotocin-induced diabetic mice and fibroblast BJ will be used as the research object to focus on the key role of c-Jun/Cyr61 in the treatment of diabetic ulcer with SJHY Ointment to systematically clarify the regulatory mechanism of SJHY Ointment on c-Jun/Cyr61 and downstream fibrosis factor, so as to enrich the scientific connotation of "Helping myogenesis without forming scar" of SJHY Ointment.
糖尿病溃疡创面难愈合及修复期瘢痕增生是该病最主要的难题，前期临床实验表明生肌化瘀膏促进糖尿病溃疡愈合并减少瘢痕形成，但生肌不致成瘢的分子机制有待阐释。基质蛋白Cyr61是糖尿病溃疡愈合过程中的核心分子，通过不同结构域在创面愈合的不同阶段发挥功能，加速创面炎症消退的同时抑制纤维化，减少瘢痕形成。申请人前期实验显示生肌化瘀膏外涂糖尿病小鼠创面后上调Cyr61及c-Jun蛋白的表达。由于Cyr61是c-Jun的下游调控因子，申请人提出生肌化瘀膏通过c-Jun/Cyr61信号轴减少糖尿病溃疡修复期瘢痕形成的科学假说。本项目拟以链脲佐菌素诱导糖尿病小鼠及成纤维细胞BJ为研究对象，聚焦c-Jun/Cyr61在生肌化瘀膏治疗糖尿病溃疡过程中的关键作用，系统阐明生肌化瘀膏对c-Jun/Cyr61及下游纤维化因子的调控机制，从而丰富生肌化瘀膏“生肌不致成瘢”的科学内涵。

结项摘要

项目研究背景：糖尿病溃疡创面难愈合及修复期瘢痕增生是该病最主要的难题，过度炎症反应是创面难愈合及瘢痕形成的核心环节。前期临床实验表明生肌化瘀膏促进糖尿病溃疡愈合并减少瘢痕形成，但具体的抗炎症分子机制有待阐释，明确这一关键环节，对于丰富“生肌化瘀法”的学术观点具有显著价值及临床推广意义。.主要研究内容：基于生肌化瘀膏的临床疗效及前期网络药理学筛选结果，围绕生肌化瘀中药是否通过c-Jun/Cyr61信号轴改善糖尿病伤口慢性炎症的科学假说展开。动物实验采用db/db糖尿病溃疡模型，综合体外细胞生物学表型检测（炎症指标，增殖/迁移）、荧光素酶报告基因、ChIP-qPCR、挽救实验、临床标本验证等方法，聚焦c-Jun/Cyr61在生肌化瘀膏治疗糖尿病溃疡慢性炎症过程中的关键作用，系统阐明生肌化瘀膏对该信号轴的调控机制，进而丰富“生肌化瘀法”的科学内涵。.重要结果：采用LC/MS-MS方法对生肌化瘀膏进行质量控制，分别在正负离子模式下得到复方制剂的总离子流图，并对处方中丹皮酚（21.82 ug/ml）、芒柄花黄素（13.99 ug/ml）、甘草苷（5 ug/ml）、龙血素A（113.41 ug/ml）及龙血素B（129.39 ug/ml）进行了定量检测。生肌化瘀膏可有效促进db/db糖尿病溃疡伤口愈合，抑制过度炎症反应并减少后期胶原形成。机制上，生肌化瘀中药通过c-Jun促进靶基因Cyr61转录从而加速伤口愈合。外源性补充Cyr61蛋白/Cyr61蛋白纳米制剂均具有拮抗糖尿病伤口过度炎症，促进上皮化愈合的功能，是临床潜在可行的有效方案。.科学意义：本项目对于丰富生肌化瘀中药治疗难愈合皮肤溃疡的科学内涵具有积极意义，有利于推动该法的更广泛临床应用。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Patient-driven discovery of CCN1 to rescue cutaneous wound healing in diabetes via the intracellular EIF3A/CCN1/ATG7 signaling by nanoparticle-enabled delivery
由患者驱动的 CCN1 发现，通过纳米颗粒递送的细胞内 EIF3A/CCN1/ATG7 信号传导来挽救糖尿病皮肤伤口愈合
  • DOI：
    10.1016/j.biomaterials.2022.121698
  • 发表时间：
    2022-09-01
  • 期刊：
    BIOMATERIALS
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Jiang，Jing-Si;Zang，Jie;Li，Bin
  • 通讯作者：
    Li，Bin
The Identification of the Biomarkers of Sheng-Ji Hua-Yu Formula Treated Diabetic Wound Healing Using Modular Pharmacology.
模块化药理学鉴定生肌化瘀方治疗糖尿病伤口愈合的生物标志物
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.726158
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Jiang JS;Zhang Y;Luo Y;Ru Y;Luo Y;Fei XY;Song JK;Ding XJ;Zhang Z;Yang D;Yin SY;Zhang HP;Liu TY;Li B;Kuai L
  • 通讯作者：
    Kuai L
PD-L1 Triggered by Binding eIF3I Contributes to the Amelioration of Diabetes-Associated Wound Healing Defects by Regulating IRS4
通过结合 eIF3I 触发 PD-L1 通过调节 IRS4 有助于改善糖尿病相关的伤口愈合缺陷
  • DOI：
    10.1016/j.jid.2021.06.028
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Journal of Investigative Dermatology
  • 影响因子：
    6.5
  • 作者：
    Kuai L;Xiang YW;Chen QL;Ru Y;Yin SY;Li W;Jiang JS;Luo Y;Song JK;Lu B;Luo Y;Li B
  • 通讯作者：
    Li B
Characterisation of key biomarkers in diabetic ulcers via systems bioinformatics.
通过系统生物信息学表征糖尿病溃疡的关键生物标志物
  • DOI：
    10.1111/iwj.13900
  • 发表时间：
    2023-02
  • 期刊：
    International wound journal
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
  • 通讯作者：
Gene set enrichment analysis and ingenuity pathway analysis to identify biomarkers in Sheng-ji Hua-yu formula treated diabetic ulcers
基因集富集分析和独创性通路分析鉴定生肌化瘀方治疗糖尿病溃疡的生物标志物
  • DOI：
    10.1016/j.jep.2021.114845
  • 发表时间：
    2022-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Ru, Yi;Zhang, Ying;Kuai, Le
  • 通讯作者：
    Kuai, Le

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其他文献

中医药促进创面愈合分子机制研究进展
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  • 通讯作者：
    李斌

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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