介孔无机-高分子杂化纳米药物载体的尺寸和形态效应

Cancer has become the first killer of the people in the current world.Chemotherapy is still one of the most important methods for the treatment of cancers.Although the chemotherapeutics can effectively kill the cancer cells or inhibit the growth of cancer cells, they can also hurt the healthy cells at the same time. The rapid development of nanotechnology provides the chance for cancer chemotherapy. Nanosized anticancer drug improves the accumulation of drug in tumor and improves the efficiencies of anticancer with lower toxicity and other side effects.In the past two decades, many kinds of nanocarriers, including liposomes, inorganic nanoparticles and polymeric nanoparticles etc., have been designed for the delivery of anticancer drugs, however,the effects of shape of nanocarriers on the delivery of drug has received little attention several years ago. Most recently,some publications reported the difference between spherical mesoporous silica nanoparticles and nanorods in the cellular uptake, biodistribution and bioclearance.In this project, we will combine the advantages of inorganic and biodegradable polymer nanocarriers to construct inorganic/polymeric hybrid nano drug delivry system with well-controlled shape including spherical and rod nanostructures. Furthermore, we will evaluate the size and shape effect of nanocarriers on biodistribution, cellular uptake, cell internalization, toxicity and therapy efficiencies. The further understanding of size and shape effects of nanocarriers in the delivery process is expected to provide chance to develop the new generation of nanomedicine for cancer therapy.

癌症已逐步发展成为威胁人类生命的第一杀手，化疗依然是临床上治疗癌症的最重要手段之一。化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时损害健康细胞，造成毒副作用。纳米技术为肿瘤化疗带来新的思路和突破，纳米载体促进了药物在肿瘤组织的富集，提高了药物的治疗效果，降低了毒副作用。过去对于化学组成相同，不同尺寸、不同形状的纳米载体在细胞水平及动物体内的性质差别较少关注。无机纳米粒子的尺寸和形状比较易于控制，高分子的结构和性质更具多样性。本项申请结合二者的优点，构建介孔Fe2O3-生物可降解高分子杂化纳米药物载体，系统研究杂化纳米载体的尺寸、形状对生物学效应的影响，在细胞水平和整体动物评价载药杂化纳米载体的细胞摄取机制、体内分布、毒性、抗肿瘤疗效等方面的差别，在此基础上发展高效、低毒的化疗药物输送系统。

介孔氧化铁纳米载体安全，比表面积大，可以装载更多的药物，表面易修饰成为多功能化的纳米粒子。本项目在介孔鉄氧化物纳米球、纳米棒的制备方法学，表面修饰，载药纳米粒子的构建，体内外抗肿瘤性能及抗肿瘤机制等方面进行了系统的研究，主要包括：（1）在介孔鉄氧化物纳米材料的制备方法学上进行了系统的研究，发展了制备不同形态（纳米粒子、纳米棒），不同尺寸和不同性质（磁性、非磁性）的介孔鉄氧纳米材料的系列方法。（2）在介孔纳米载体的载药方法方面，发展了一种新的纳米沉淀法，将疏水性药物紫杉醇负载到三氧化二铁纳米棒的孔中，有效解决了介孔纳米材料的载药量和载药效率低的问题。得到负载紫杉醇的三氧化二铁纳米棒表现良好的体外抗肿瘤性能。（3）通过引入叶酸，实现肿瘤细胞的靶向药物输送；通过载体表面层层自组装聚电解质复合物修饰实现化疗药物的还原响应释放。（4）通过三氧化二铁纳米棒表面包覆人血清蛋白，有效提高纳米载体在溶液中的稳定性。该载体可吸附化疗药物三氧化二砷，诱导HeLa细胞凋亡，抑制其生长。进一步在纳米载体表面的人血清蛋白上引入半乳糖残基，得到肝细胞靶向输送三氧化二砷的药物载体，选择性增强载药纳米粒子对HepG2细胞的抑制作用。发现表面包覆人血清蛋白的三氧化二铁纳米棒负载三氧化二砷比纳米球具有较高的细胞摄取能力和抑制肿瘤细胞生长的能力。在细胞水平评价了负载三氧化二砷的球形和棒状多孔氧化铁纳米粒子诱导肿瘤细胞凋亡的机理，及小鼠体内抗肿瘤的效果。证实多孔纳米氧化铁负载三氧化二砷诱导HeLa细胞凋亡是一个涉及线粒体和内质网应激的过程。（5）在氧化铁纳米粒子载体内同时装载化疗药物顺铂和三氧化二砷，实现两种化疗药物的共输送和协同抗肿瘤。

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