载脂蛋白A5基因表达调控及其在重症肝炎中抑制LPS/TLR4信号通路的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81770620
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    陈恩强
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H0311.肝保护和人工肝
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Previous animal studies found apolipoprotein A5(ApoA5) expression was decreased in severe hepatitis, and increasing ApoA5 expression could decrease the occurrence of lipopolysaccharide(LPS)-induced severe hepatitis by significantly inhibiting the expression of TLR4. However, the cause of decreasing expression of ApoA5 and its molecular mechanism inhibiting LPS/TLR4 signaling are remained unknown in severe hepatitis.. In this project, for revealing the possible mechanism of ApoA5 decreasing in severe hepatitis, we will force on the transcriptional regulation of ApoA5 gene expression as well as gene SNP and DNA methylation and study their influences on protein expression. For investigating the molecular mechanism of ApoA5 in inhibiting LPS-induced TLR4 expression and activation, we will force on the key molecules required for the formation of LPS/TLR4 complexes, and investigate whether ApoA5 could regulate the gene transcription in LPS-induced inflammatory cell model. Additionally, the expression of ApoA5 and the key molecules of LPS/TLR4 complexes will be also evaluated in clinical cohort of severe hepatitis patients, so as to further confirm that the mechanism of ApoA5 action in severe hepatitis is related to TLR4 signaling pathway.. The implementation of this project will help us to reveal new mechanism of severe hepatitis development, and its finding may provide new target for the prevention and treatment of severe hepatitis.
前期动物研究发现，载脂蛋白A5(ApoA5)在重症肝炎发生时表达降低；增加ApoA5水平可降低重症肝炎发生，其机制可能与ApoA5抑制TLR4分子表达有关。但ApoA5在重症肝炎中水平降低的原因及其抑制TLR4表达的机制尚不清楚。. 本项目将首先从基因转录调控、基因SNP和DNA甲基化三个层面，研究影响ApoA5表达的可能机制，揭示重症肝炎中ApoA5低水平表达的机理。其次，通过研究ApoA5对通路上游分子基因转录的调控作用，初步揭示ApoA5在重症肝炎中抑制LPS/TLR4通路的可能机制。最后，通过研究ApoA5与LPS/TLR4通路上游分子在患者体内表达水平，进一步证实ApoA5在重症肝炎中的作用与LPS/TLR4通路有关。. 本项目的实施将有助于阐明重症肝炎病情进展的可能新机制，并为重型肝炎防治提供新的干预靶点。

结项摘要

前期动物研究发现，载脂蛋白A5(ApoA5)在重症肝炎发生时表达降低；增加ApoA5水平可降低重症肝炎发生，其机制可能与ApoA5抑制TLR4分子表达有关。但ApoA5在重症肝炎中水平降低的原因及其抑制TLR4表达的机制尚不清楚。本课题将首先从基因转录调控、基因SNP和DNA甲基化三个层面，研究影响ApoA5表达的可能机制，揭示重症肝炎中ApoA5低水平表达的机理。其次，通过研究ApoA5与LPS/TLR4通路上游分子的结合作用，及ApoA5对通路上游分子基因转录的调控作用，阐明ApoA5在重症肝炎中抑制LPS/TLR4通路的确切机制。最后，通过研究ApoA5与LPS/TLR4通路上游分子在患者体内表达水平，进一步证实ApoA5在重症肝炎中的作用与LPS/TLR4通路有关。. 研究发现，ApoA5基因转录受PPAR调控，ApoA5在慢加急性肝衰竭患者中表达较少可能与PPAR降低有关。ApoA5可调控RAW264.7表面分子CD14 蛋白的表达，而对MD2和LBP分子表达水平无明显影响，提示apoA5可能通过抑制CD14分子的表达来影响LPS与TLR4的结合进而导致TLR4激活受限。ApoA5 SNP位点单核苷酸多态性对慢加急性肝衰竭患者预后无明显影响，但ApoA5-DNA甲基化水平变化可能参与了慢加急性肝衰竭患者的病情进展。外周血apoA5水平与存在内毒素血症慢加急性患者外周PMBC 表面的CD14和TLR4水平呈负相关，且apoA5具有较好的预测伴有内毒素血症的慢加急性肝衰竭临床转归的作用，而在不伴有内毒素血症的慢加急性肝衰竭患者中其预测价值有限。. 本课题的研究发现为深入阐明重症肝炎病情进展的可能新机制，并为重型肝炎防治提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Apolipoprotein A5 alleviates LPS/d-GalN-induced fulminant liver failure in mice by inhibiting TLR4-mediated NF-B pathway
载脂蛋白 A5 通过抑制 TLR4 介导的 NF-B 通路减轻 LPS/d-GalN 诱导的小鼠暴发性肝衰竭
  • DOI：
    10.1186/s12967-019-1900-9
  • 发表时间：
    2019-05-10
  • 期刊：
    JOURNAL OF TRANSLATIONAL MEDICINE
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Tao, Ya-Chao;Wang, Meng-Lan;Chen, En-Qiang
  • 通讯作者：
    Chen, En-Qiang

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其他文献

单位大院空间与社会的演变——以武钢工业社区为例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国建筑教育
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈恩强;徐苏斌
  • 通讯作者：
    徐苏斌

其他文献

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陈恩强的其他基金

载脂蛋白A-V在早期预警和降低重症肝炎发生中的作用及机理研究
  • 批准号：
    81300319
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    23.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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