白细胞介素-8异常表达与孤独谱系障碍症状及神经发育缺陷关系的研究

Previous studies indicated that interleukin (IL)-8 involve in the neurodevelopment process, and the abnormal elevation of IL-8 is associated with Autism Spectrum Disorder (ASD). Based on the clues, we hypothesize that elevation of IL-8 may cause neurodevelopment defects and autism-like behaviour. We plan to adapt rodent maternal immune activation (MIA) model and the fetal intracerebral injection model to test the hypothesis by measuring the changes of relative biochemical indexes and the defects of neurodeveloping markers. At the same time, we will use G31K, the IL-8 specific antagonist, to inhibit the IL-8 signaling, then to observe the reversal of the indicators. We believe that this study will be helpful to clarify the relationship between il-8 abnormal expression and ASD, and will provide new clues for identifying new therapeutic targets for ASD.

白细胞介素8(IL-8)与神经发育过程关系密切，在神经发育关键期各种危险因素导致的IL-8水平异常升高与孤独症谱系障碍(ASD)发病及临床症状相关。我们根据前期线索提出假说：母孕期IL-8异常升高可能是ASD产生的发病机制之一，可导致子代神经发育缺陷及ASD症状。本研究拟开展动物研究进行验证：1)利用ASD母体免疫激活模型及大鼠胚胎侧脑室定向注射IL-8类似物两种不同建模方法，观察大鼠孤独症样行为特征，使用免疫组化染色和蛋白电泳测量NeuN、SATB2、TBR1、SPD95等4种神经发育标记物在前额叶皮质及海马的表达分布情况，分析该细胞因子异常升高造成的神经发育异常和行为学指标改变；2)利用特异性拮抗剂G31K抑制IL-8信号通路观察各项指标的逆转情况，辅助证明该细胞因子在ASD发病机制中的作用。本课题有助阐明IL-8异常与ASD发病的关系，同时也可为后期开展针对性干预提供线索。

孤独谱系障碍（ASD）是一种病因及发病机制未明的神经发育性疾病，既往研究发现白细胞介素-8(IL-8)与神经发育过程关系密切，在神经发育关键期各种危险因素导致的IL-8水平异常升高与ASD发病及临床症状相关。本项目提出研究假说，认为母孕期IL-8异常升高可能是ASD产生的发病机制之一，可导致子代神经发育缺陷及ASD症状。本研究利用母体免疫激活(MIA)模型验证这一假说。课题组首先在成功复制MIA模型的基础上开展相关实验，使用免疫组化染色和Western Blot测量NeuN 、SATB2、TBR1、PSD-95等4种神经发育标记物在模型动物脑中的表达分布情况，分析相关细胞因子异常升高造成的神经发育异常和行为学指标改变，结果发现，1）MIA组模型鼠外周血中IL-8同源类似物CXCL1水平高于对照组，同时在三箱社交、埋珠实验等行为学测试中，相比对照组存在社交退缩、埋珠次数增多等现象，虽然相关分析未显示出统计学意义，但通过两组间相关数据的变化趋势可以推测，CXCL1与模型动物社交退缩及重复刻板等孤独症样行为间可能存在相关性。2）MIA导致的CXCL1、IL-6细胞因子异常升高可能与子代鼠出生早期皮质I-III层神经细胞排列结构紊乱有关，但不影响NeuN+神经元及突触数量，而MIP2（与CXCL1激动同一受体）在成年早期的异常升高可能与该时期皮质IV-VI层神经元排列结构紊乱及突触数量下降有关。上述结果在一定程度上验证了课题组前期在临床患者中的相关发现，提示IL-8可能是ASD有价值的生物标记物，反映患者临床症状的严重程度。同时，研究提示IL-8同源类似物CXCL1及结合相同受体的细胞因子MIP2在母体免疫激活状态下的异常表达可能是ASD重要的病理生理机制之一，可导致皮层神经元排列的紊乱及突触数量的异常。此外，本项目的发现为未来ASD病因学及治疗学的研究提供了有价值的线索。

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