Sp1介导COX-2转录激活影响胰腺癌血管新生的机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81171887
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    王理伟
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

本课题组前期研究发现：Sp1可介导炎症因子COX-2 抑制剂celecoxib在胰腺癌中的抗血管新生作用。结合其他相关研究，提示在胰腺癌中，Sp1可通过介导COX-2转录激活影响COX-2对VEGF的表达调控，且其转录激活的主要机制可能是：1.MAPK/JNK信号通路导致Sp1磷酸化；2.Sp1与COX-2基因启动子区特异位点结合。本项目拟在前期工作的基础上，深入研究胰腺癌中Sp1介导COX-2转录激活的信号通路和机制，并运用课题组前期研究发现的两个Sp1小分子抑制剂和基因干扰进行干预，进一步探讨Sp1介导COX-2转录激活对血管新生关键因子VEGF表达的调控作用，同时在临床样本中加以验证，最终阐明在胰腺癌发生发展过程中"转录因子-炎症因子-血管新生因子"的调控模式，为抗血管新生制定新的治疗策略和寻找新的治疗靶点提供依据。

结项摘要

胰腺癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率高、且发病率逐年上升，其发生发展与基因表达调控密切相关。Sp1(Specificity Protein 1)和COX-2(Cyclooxygenase 2)是介导恶性肿瘤进展的重要因子，但它们在胰腺癌发生发展中交互作用的机制尚不清楚。课题组前期研究提示：胰腺癌高表达的Sp1可上调COX-2表达、促进胰腺癌血管新生，相关机制不明。本课题在上述研究的基础上，从细胞、临床病理组织入手，研究Sp1与COX-2交互作用的机制以及其对胰腺癌血管新生的影响，以期阐明二者在胰腺癌发生发展中的作用。经过近5年的基础研究，课题组发现：胰腺癌高表达Sp1和COX-2，且二者正相关。经定点突变、荧光素酶报告基因、染色质免疫共沉淀等实验发现Sp1可结合于COX-2启动子区-245—-240序列，转录激活COX-2表达。后续利用质粒干扰、平板克隆和western blot等实验发现胰腺癌高表达的COX-2可上调VEGF表达，进而促内皮细胞增殖、侵袭和管腔形成，介导胰腺癌血管新生。此外，课题组后续利用质粒干扰、药物抑制等实验发现胰腺癌EGFR及其下游p38-MAPK异常激活；功能研究显示，在下调EGFR、p38-MAPK后，胰腺癌中磷酸化Sp1、COX-2和VEGF表达下调，提示EGFR/p38-MAPK为Sp1/COX-2/VEGF信号轴的上游。以上研究表明，胰腺癌Sp1可经转录激活上调COX-2表达，后者可多途径上调VEGF，促进血管新生；异常激活的EGFR/p38-MAPK信号通路激活Sp1，是驱动该病理过程的主要动力之一。本课题组的研究对进一步揭示胰腺癌新的治疗靶点具有一定的指导意义。.该基金另外支撑发表了7篇论文，其中6篇发表于国际知名SCI期刊上，1篇发表于国内核心期刊。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Elevated expression level of long noncoding RNA MALAT-1 facilitates cell growth, migration and invasion in pancreatic cancer
长链非编码 RNA MALAT-1 表达水平升高促进胰腺癌细胞生长、迁移和侵袭。
  • DOI：
    10.3892/or.2014.3518
  • 发表时间：
    2014-12-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Jiao, Feng;Hu, Hai;Wang, Liwei
  • 通讯作者：
    Wang, Liwei
Histone deacetylase 3 promotes pancreatic cancer cell proliferation, invasion and increases drug-resistance through histone modification of P27, P53 and Bax
组蛋白脱乙酰酶 3 通过 P27、P53 和 Bax 的组蛋白修饰促进胰腺癌细胞增殖、侵袭并增加耐药性。
  • DOI：
    10.3892/ijo.2014.2568
  • 发表时间：
    2014-10-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Jiao, Feng;Hu, Hai;Wang, Lei
  • 通讯作者：
    Wang, Lei
Functional significance of macrophages in pancreatic cancer biology.
巨噬细胞在胰腺癌生物学中的功能意义。
  • DOI：
    10.1007/s13277-015-4127-2
  • 发表时间：
    2015-12
  • 期刊：
    Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hu H;Jiao F;Han T;Wang LW
  • 通讯作者：
    Wang LW
Long noncoding RNA MALAT-1 enhances stem cell-like phenotypes in pancreatic cancer cells.
长非编码 RNA MALAT-1 增强胰腺癌细胞中的干细胞样表型。
  • DOI：
    10.3390/ijms16046677
  • 发表时间：
    2015-03-24
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Jiao F;Hu H;Han T;Yuan C;Wang L;Jin Z;Guo Z;Wang L
  • 通讯作者：
    Wang L
Suppressed expression of LDHB promotes pancreatic cancer progression via inducing glycolytic phenotype
LDHB 表达抑制通过诱导糖酵解表型促进胰腺癌进展。
  • DOI：
    10.1007/s12032-015-0589-8
  • 发表时间：
    2015-05-01
  • 期刊：
    MEDICAL ONCOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Cui, Jiujie;Quan, Ming;Wang, Liwei
  • 通讯作者：
    Wang, Liwei

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其他文献

转录因子specificity protein1胰腺癌治疗的新靶点
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Tumor
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    方珏敏;王理伟
  • 通讯作者：
    王理伟
下调转录因子HOXB7抑制胰腺癌BXPC3细胞侵袭及迁移机制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    现代肿瘤医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    江卫华;金子良;焦锋;王理伟
  • 通讯作者：
    王理伟

其他文献

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相似海外基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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