RNA结合蛋白RBM24调控miR-25-3p及lncRNA MALAT1抑制鼻咽癌的机制

Deregulation of non-coding RNA was demonstrated to be a common molecular even in various human cancers, but the underlying mechanism has not been well documented. RNA binding protein is one of the key regulators in mediating RNA transcription and post-transcription processing. To demonstrate the role of RNA binding protein in nasopharyngeal carcinoma, we did RNA-seq and identified RBM24 was the most down-regulated RNA-binding protein. Overexpression of RBM24 could inhibit proliferation and colony formation ability of nasopharyngeal carcinoma cells, and enhance the expression of miR-25-3p and inhibit the pro-oncogenic lncRNA- MALAT1 (metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1).Thus, we hypothesize that RBM24 acts as a tumor suppressor in nasopharyngeal carcinoma by directly interacting with pre-miR-25 and enhancing its processing, which result in the inhibition of MALAT1 by miR-25-3p.To confirm this hypothesis, we will study the interaction of RBM24 and pre-miR-25 and their interaction domain; illustrate whether MALAT1 is a key target of miR-25-3p and the regulations of RBM24, miR-25-3p and MALAT1 among the protein, miRNA and lncRNA network. Finally, we hope to demonstrate the functional and clinical significance of RBM24, miR-25-3p and MALAT1 in nasopharyngeal carcinomas.

在肿瘤的发生发展中非编码RNA的表达异常是常见的分子事件，但其表达异常机制并未完全阐明。RNA结合蛋白是在转录或转录后水平上调控RNA生成的最重要因素之一，课题组前期通过RNA-seq发现RBM24是鼻咽癌中最显著下调的RNA结合蛋白，高表达RBM24抑制鼻咽癌细胞增殖和克隆形成能力，并上调miR-25-3p及下调促癌lncRNA-肺腺癌转移相关转录子1(MALAT1)的表达。进而提出在鼻咽癌中RBM24可能通过调控miR-25-3p的生成来抑制MALAT1分子从而抑制肿瘤进展的假说。为此，我们拟证实RBM24蛋白通过与pre-miR-25结合调控miR-25的生成；确定MALAT1是miR-25-3p的关键靶基因；阐明RBM24、miR-25-3p和MALAT1在蛋白、miRNA及lncRNA不同类型分子信息传递的复杂网络中各调控关系，以及它们在鼻咽癌中的生物学功能与临床病理学意义。

在肿瘤的发生发展中非编码RNA的表达异常是常见的分子事件，但其表达异常机制并未完全阐明。RNA结合蛋白是在转录或转录后水平上调控RNA生成的最重要因素之一，课题组前期通过RNA-seq发现RBM24是鼻咽癌中最显著下调的RNA结合蛋白，高表达RBM24抑制鼻咽癌细胞增殖和克隆形成能力，并上调miR-25-3p及下调MALAT1的表达。进而提出在鼻咽癌中RBM24可能通过调控miR-25-3p的生成来抑制MALAT1分子从而抑制肿瘤进展的假说。通过本项目的资助，我们利用在诱导RBM24表达的细胞株中抑制miR-25-3p，结果可以明显抵消RBM24对鼻咽癌细胞的生长抑制作用。另外，MALAT1的表达下调可抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移和侵袭。结合以上功能学实验结果，我们进一步在分子机制上来阐明三者的关系。我们通过利用萤光素酶报告基因实验和RNA结合域突变的手段，结果发现RBM24蛋白上调miR-25-3p表达水平的同时降低了MALAT1的RNA水平，这说明RBM24降低MALAT1的表达需要依赖miR-25-3p发挥其作用。体内的功能结果显示RBM24的过表达能通过抑制鼻咽癌细胞的增殖和远处转移来延长祼鼠的总体生存时间。总的来说，本项目以鼻咽癌为研究对象，发现并阐明了RBM24通过上调miR-25的水平靶向MALAT1降解方式来发挥其抑制作用，揭示了一个新的由RNA结合蛋白和非编码RNA共同介导的遗传信息传递方式和表达调控网络，从不同于蛋白质编码基因的角度注释和阐明基因组的结构与功能，深入阐明生命活动的本质和规律，为鼻咽癌临床诊治提供了新的思路，对本重大研究计划的总体目标和解决的核心科学问题有重要贡献。此外，通过本项目支持，我们还发现并阐明了如FBP1和TACC3等多个参与肿瘤发生发展的相关基因及其作用机制，为指导肿瘤的精准治疗奠定基础，具有重要的理论意义及实用价值。本项目的相关成果发表在Cell Death Dis.，Clin Cancer Res，Nat Commun.等杂志。

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