衰老过程中乙酰辅酶A代谢-表观遗传的关联性在记忆形成和记忆障碍中的作用

Aging is the major risk factor to cause long term decrease in memory. We have previously shown that one of the molecular mechanisms that are associated with early memory impairment during middle age is the alteration of histone acetylation (Science, 2010;328:753). However, it is not clear what leads to such epigenetic alterations. Recently, my work and others suggest that metabolic activity regulate histone acetylation levels by modulating acetyl-CoA. As metabolic activity is changed during aging, my hypothesis is that age-associated reduction in metabolic responsiveness and altered protein acetylation levels cause a deregulated histone acetylation, thus leading to an impaired memory consolidation. To test this hypothesis in mice, I plan to combine behavior experiments with molecular and novel mass spectrometry tools. I plan to: 1) characterize metabolic and protein acetylation changes during early aging that impact the levels histone acetylation and to determine the role of metabolic-epigenetic connectivity in memory formation and impairment; 2) test how acetylation and drugs that modulate acetylation impacts the activity of metabolic enzymes; 3) characterize the binding partners that are interacting with metabolic enzymes that synthesize acetyl-CoA. These experiments will provide novel insight on the role of the acetyl-CoA metabolism–epigenetic connectivity during memory formation, and how a potential deregulation in this connectivity is associated with memory impairment during early aging.

衰老是导致记忆力长期下降的主要风险因素。我们前期发现组蛋白乙酰化改变是衰老早期记忆障碍形成的分子机制之一(Science,2010)。但导致这种表观遗传改变的原因仍不清楚。我们最近发现代谢活动通过调控乙酰辅酶A而调节组蛋白乙酰化水平。由于代谢活动在衰老过程中发生变化，我们假设：与年龄相关的代谢反应性下降和蛋白乙酰化水平改变可导致组蛋白乙酰化失调，从而引起记忆巩固受损。为验证这一假设，我们将行为学检测与分子和新型质谱工具相结合。我们计划：1）确定衰老过程早期代谢和蛋白乙酰化的变化，及这些变化对组蛋白乙酰化的影响，确定代谢与表观遗传的关联性在记忆形成和损伤中的作用; 2）揭示乙酰化和调节乙酰化的药物如何影响代谢酶的活性; 3）发现与合成乙酰-CoA的代谢酶相互作用的结合蛋白。实验结果将揭示乙酰辅酶A代谢与表观遗传学的关联性在记忆形成过程中的作用，并阐明这种关联性失调如何在衰老早期导致记忆障碍。

衰老是导致思考和记忆能力下降的主要风险因素，但目前尚未阐明因衰老导致记忆衰退的机制。研究发现，在记忆衰老早期阶段，涉及多种分子机制的改变，其中表观遗传标记的改变发挥了重要作用。然而，衰老过程中何种因素诱导了表观遗传机制的改变，以及通过何种方式诱导尚不清楚。本研究发现，饮食干预改善Titan鼠的组蛋白乙酰化水平及健康指标和预期寿命。采用组蛋白乙酰化组学分析发现，Kat2a (Gcn5)是与Titan小鼠特异遗传分化相关的基因之一。质谱法比较10周龄和19-20周龄Titan小鼠与对照小鼠的组蛋白4乙酰化水平后，发现Titan小鼠组蛋白4乙酰化水平明显低于对照小鼠。哺乳动物中高度丰富的组蛋白4乙酰化基序，如H4K16和H4K12K1637，以及聚乙酰化基序在Titan小鼠与对照小鼠中显著减少。相比之下，H4K5乙酰化基序，至少部分受到KAT2A36的适度调节，在Titan小鼠中显著高于对照小鼠。值得注意的是，在更年轻的Titan小鼠获得了类似的结果。由此得知Titan小鼠在组蛋白乙酰化基序上显示出相当大的变化；阐述了衰老相关表观遗传的改变及脂质代谢在衰老中的作用。在小鼠大脑海马体的整体代谢改变时，观察到在雌雄老化小鼠中由于脂肪酸代谢的整体上调，乙酰辅酶A水平增加了2倍。当诱发阿尔茨海默病样病变时，这种增加甚至更加明显；在中年的果蝇中也检测到乙酰辅酶A水平的增加。因此，在衰老果蝇的特定乙酰化位点组蛋白乙酰化增加。探索研发出整个脑部节段线粒体耗氧率的测量方法。以此来测量各种药物对整体状态下代谢活动的影响。依托本项目共发表3篇文章。本项目研究结果对于认知衰退的预防提供了研究依据。

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