肿瘤细胞来源自噬小体诱导调节性B细胞(Bregs)的作用及其机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31170857
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王立新
  • 依托单位：
    东南大学
  • 学科分类：
    C0801.固有免疫
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

调节性B 细胞(Bregs)对肿瘤免疫的调节作用及机制尚不完全清楚。.申请者前期研究证实：肿瘤细胞来源的自噬小体是pAPC交叉提呈肿瘤抗原的有效载体、能诱导具有抗瘤效果的T细胞应答；近期实验发现：肿瘤细胞来源自噬小体能刺激脾脏B细胞活化并产生IL-10，胞内染色显示IL-10+B细胞细胞达6%，提示：肿瘤细胞来源自噬小体能诱导Bregs，其机制有待研究。.本项目拟以肝癌细胞为模型、探讨肿瘤细胞来源自噬小体诱导Bregs的作用及机制，研究肿瘤细胞来源自噬小体：①诱导Bregs的特性 (何前体细胞、细胞类型？)；②诱导Bregs的机制 (细胞水平：需要T细胞、MΦ或DCs协作？分子水平：识别分子BCR/TLRs？共刺激分子？)；③诱导的Bregs对肿瘤免疫的调节作用。探讨上述问题将有利于阐明肿瘤细胞来源自噬小体与B细胞的关系、为理解Bregs在肿瘤免疫耐受中的调节作用提供新思路。

结项摘要

第一部分 肿瘤细胞来源自噬小体诱导IL-10+Breg及其分子机制.研究发现：从肿瘤细胞培养上清可以募集到肿瘤细胞释放到胞外的自噬小体于（LC3II+ 双层膜结构，200-1000nm），TRAP在体外和体内均能刺激B细胞活化；上调MHCⅠ和Ⅱ类分子以及共刺激分子CD23、CD86、CD40的表达；分泌细胞因子IL-6和高水平IL-10，TRAP诱导IL-10+B细胞具有细胞表型为CD1d+CD5+的调节性B细胞特征。B细胞依赖其表面TLR2通过Caveolae(细胞质膜微囊)介导的细胞内吞摄取TRAP，并通过TLR2-MyD88-NF-kB信号途径活化B细胞并产生高水平IL-10。TRAP通过其蛋白质类物质、而非DNA类物质刺激B细胞活化；诱导产生IL-10+Breg主要依赖其所含有的TLR2配体—HMGB1。.第二部分 肿瘤细胞来源自噬小体诱导IL-10+Breg的免疫调节功能及其分子机制.TRAP诱导IL-10+B细胞主要通过IL-10抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖、而不依赖细胞间相互接触，且以抗原非特异性的方式发挥抑制性功能；过继输入TRAP诱导IL-10+B细胞能以抗原非特异性方式抑制DC疫苗诱导的T细胞免疫应答及其介导的抗肿瘤作用。TRAP诱导IL-10+B细胞及其抑制T细胞增殖依赖TLR2-MyD88-NF-κB信号通路。TRAP膜结构的完整性及其携带的内源性分子佐剂—膜结合型HMGB1对TRAP诱导IL-10+B细胞的产生至关重要。.第三部分 人肿瘤细胞及患者恶性胸腹水来源自噬小体诱导IL-10+B细胞的研究.肿瘤细胞在缺氧、缺营养状态下释放的自噬小体含有更高水平的DAMP（HMGB1）。肿瘤细胞在缺氧、缺营养状态下释放的自噬小体TRAP更能有效诱导B细胞成为具有免疫抑制功能的IL-10+B细胞。收集肿瘤患者的胸腹水，采用流式细胞仪检测、WB鉴定和电子显微镜观察确定能够从肿瘤患者胸腹水中募集到自噬小体(MedAP, malignant effusions-derived autophagosomes)。不同肿瘤患者来源的人MedAP均表达HMGB1，其表达水平参差不齐，MedAP能诱导人IL-10+B细胞的产生，且与MedAP中HMGB1的含量成正相关。MedAP诱导IL-10+B细胞可抑制人CD4+和CD8+T细胞的增殖。

项目成果

期刊论文数量（17）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（11）
专利数量（0）
自噬调节抗原递呈细胞功能的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    国际免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵思敏;王立新
  • 通讯作者：
    王立新
Anti-tumor Efficacy of a Hepatocellular Carcinoma Vaccine Based on Dendritic Cells Combined with Tumor-derived Autophagosomes in Murine Models
树突状细胞联合肿瘤自噬体的肝癌疫苗在小鼠模型中的抗肿瘤效果
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Meng Cao;Zhen-Xian Zhou;Hong-Min Hu;Li-Xin Wang
  • 通讯作者：
    Li-Xin Wang
Tumor-Derived Autophagosomes (DRibbles) Induce B Cell Activation in a TLR2-MyD88 Dependent Manner
肿瘤源性自噬体 (DRibbles) 以 TLR2-MyD88 依赖性方式诱导 B 细胞激活
  • DOI：
    10.1007/978-1-4939-9546-2_11
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Hong-Ming Hu;Liwei Lu;Meng Cao;Li-xin Wang
  • 通讯作者：
    Li-xin Wang
Anti-tumor Efficacy of a Hepatocellular Carcinoma Vaccine Based on Dendritic Cells Combined with Tumor-derived Autophagosomes in Murine Models
树突状细胞联合肿瘤自噬体的肝癌疫苗在小鼠模型中的抗肿瘤效果
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shu su;王立新
  • 通讯作者：
    王立新
Macrophages enhance tumor-derived autophagosomes (DRibbles)-induced B cells activation by TLR4/MyD88 and CD40/CD40L
巨噬细胞通过 TLR4/MyD88 和 CD40/CD40L 增强肿瘤源性自噬体 (DRibbles) 诱导的 B 细胞活化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Experimental Cell Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Huixia Dong;MengCao;Hong-MingHu;Li-xin Wang
  • 通讯作者：
    Li-xin Wang

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    --
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
    王立新
  • 通讯作者：
    王立新

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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