ACER3调节急性髓系白血病干细胞多能性的作用及分子机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31501146
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李敏敬
  • 依托单位：
    滨州医学院
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Acute myeloid leukemia (AML), characterized by the low cure rate and high relapse, is the most severe adult acute leukemia. Leukemia stem cells (LSCs) are considered as the source of leukemogenesis and development, are also the root cause for the treatment failure and relapse. Exploring the molecular targets involved in regulating activity of LSCs will promote the development of new strategies in eradicating AML. For the first time, we found that Alkaline Ceramidase 3 (ACER3) was highly expressed in some AML cell lines and AML stem cells. The ACER3 expression levels negatively correlate with survival of AML patients. Here we propose to test the hypothesis that ACER3 plays critical roles in regulation of activities of AML stem cells and development of AML. We will construct ACER3 knockdown AML cell linse by shRNA-encoding lentivirus system and employ the ACER3 knockout mouse model to study the regulatory role of ACER3 in self-renewal, differentiation and apoptosis of LSCs and dissect the underlying mechanism of signal transduction. Our studies will elucidate the function of ACER3 in regualation of AML development, and provide the basis for the development of novel therapeutics for AML treatment.
急性髓系白血病治愈率低且复发率高，严重危害人类健康。白血病干细胞的存在是造成白血病发生、发展和复发的根本原因。探索能够有效抑制白血病干细胞活性的分子靶点，有助于建立治疗白血病的新方法。申请者前期研究发现：碱性神经酰胺酶3（ACER3）在急性髓系白血病干细胞中高表达；ACER3表达水平与急性髓系白血病患者生存时间呈负相关。且神经酰胺累积可抑制急性髓系白血病细胞增殖，并诱导其凋亡。推测：ACER3可能通过调节神经酰胺代谢，进而调控急性髓系白血病干细胞的增殖和凋亡。本项目拟建立ACER3基因敲除细胞系及小鼠模型，探索ACER3在调控白血病干细胞活性和急性髓系白血病演进过程中的作用，并阐明其分子机制。这些研究有助于全面认识ACER3的生物学功能，具有重要的理论价值；同时，可以为开发治疗急性髓系白血病的新方法奠定理论基础，具有潜在的应用价值。

结项摘要

急性髓系白血病（AML）治愈率低且复发率高，严重危害人类健康。白血病干细胞的存在是造成白血病发生、发展和复发的根本原因。探索能够有效抑制白血病干细胞活性的分子靶点，有助于建立治疗白血病的新方法。碱性神经酰胺酶3（ACER3）在AML干细胞中高表达； 可能调控AML干细胞的增殖和凋亡。本项目拟建立ACER3基因敲除细胞系及小鼠模型，探索ACER3在调控白血病干细胞活性和AML发展过程中的作用，并阐明其分子机制。本研究发现：① ACER3 在 AML 细胞高表达，敲降ACER3可抑制AML细胞生长，促进AML细胞凋亡；② ACER3 在体内促进 AML 的发展演进；抑制ACER3可以减缓AML发展，延长AML模型小鼠生存时间；③ ACER3维持AML-SC多能性，抑制ACER3可显著抑制AML-SC的自我更新和生长。④ ACER3通过调节AKT信号通路促进AML细胞生长和AML的体内发展。这些工作提示， ACER3 可以作为 AML 治疗的潜在靶点。并且，抑制 ACER3 可能具有抑制 AML-SC 多能性的作用，从而达到治疗甚至治愈 AML 的效果。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of WDR12 as a novel oncogene involved in hepatocellular carcinoma propagation.
WDR12 被鉴定为参与肝细胞癌增殖的新型癌基因
  • DOI：
    10.2147/cmar.s176268
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cancer management and research
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Yin Y;Zhou L;Zhan R;Zhang Q;Li M
  • 通讯作者：
    Li M
Bifunctional enzyme ATIC promotes propagation of hepatocellular carcinoma by regulating AMPK-mTOR-S6 K1 signaling.
双功能酶ATIC通过调节AMPK-mTOR-S6 K1信号促进肝细胞癌的增殖
  • DOI：
    10.1186/s12964-017-0208-8
  • 发表时间：
    2017-12-16
  • 期刊：
    Cell communication and signaling : CCS
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li M;Jin C;Xu M;Zhou L;Li D;Yin Y
  • 通讯作者：
    Yin Y
CEP55 Promotes Cell Motility via JAK2⁻STAT3⁻MMPs Cascade in Hepatocellular Carcinoma.
CEP55 通过 JAK2(-)STAT3(-)MMP 级联促进肝细胞癌中的细胞运动
  • DOI：
    10.3390/cells7080099
  • 发表时间：
    2018-08-08
  • 期刊：
    Cells
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Li M;Gao J;Li D;Yin Y
  • 通讯作者：
    Yin Y
Alkaline ceramidase 3 promotes growth of hepatocellular carcinoma cells via regulating S1P/S1PR2/PI3K/AKT signaling
碱性神经酰胺酶3通过调节S1P/S1PR2/PI3K/AKT信号传导促进肝细胞癌细胞生长
  • DOI：
    10.1016/j.prp.2018.07.029
  • 发表时间：
    2018-09-01
  • 期刊：
    PATHOLOGY RESEARCH AND PRACTICE
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Yin, Yancun;Xu, Maolei;Li, Minjing
  • 通讯作者：
    Li, Minjing
MARCH1 encourages tumour progression of hepatocellular carcinoma via regulation of PI3K-AKT-β-catenin pathways
MARCH1 通过调节 PI3K–AKT–β–catenin 通路促进肝细胞癌的肿瘤进展
  • DOI：
    10.1111/jcmm.14235
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Xie, Lulu;Dai, Hanhan;Zhao, Mingdong
  • 通讯作者：
    Zhao, Mingdong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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