FOXO3a通过促进肿瘤干细胞样特性增强乳腺癌化疗耐药作用的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81402497
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    刘浩
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Chemotherapy resistant is a major obstacle to the effective treatment of breast cancer, while breast cancer stem cells play a pivotal role in chemotherapy resistance, tumour regeneration and metastasis. We have previously established a 5-Fu-resistant human breast cancer cell line MCF7/5-Fu with cancer stem cell phenotype. We found that FOXO3a transcription factor was significantly increased in 5-Fu-resistance cells, and interference of FOXO3a enhanced the sensitivity of cells to chemotherapeutic agents. Further studies showed that FOXO3a is correlation with breast cancer stem cell-like properties. Therefore, we propose that FOXO3a can enhance chemotherapy resistant in breast cancer via promoting cancer stem cell-like properties, a novel mechanism of FOXO3a in biological behavior of malignant tumors. Accordingly, the major objectives of this research are to evaluate the effects and mechanisms of FOXO3a regulates the breast cancer stem cell-like properties, clarify the central link and key molecule/signal in this process; and reveal the molecular mechanisms of abnormal expression of FOXO3a in breast cancer resistant cells and breast cancer stem-like cells; and then in combination with analysis of breast tumor tissue samples, assess the validity and feasibility for regarding FOXO3a as the molecular marker of breast chemotherapy resistance, tumor regeneration.
乳腺癌化疗耐药一直是限制其临床治疗效果的主要瓶颈，而乳腺癌干细胞则是造成乳腺癌耐药、复发转移的罪魁祸首。申请者在对课题组前期建立的具有乳腺癌干细胞样表型的乳腺癌多药耐药细胞系（MCF-7/5-Fu）研究发现：转录因子FOXO3a在耐药细胞中显著高表达且主要定位于细胞核，干扰FOXO3a可增强耐药细胞对化疗药物的敏感性。进一步实验显示，FOXO3a高表达与乳腺癌干细胞样特性相关。据此，我们提出FOXO3a促进肿瘤恶性生物学行为的新机制，即FOXO3a通过促进肿瘤干细胞样特性增强乳腺癌化疗耐药作用。本项目拟在前期工作基础上，通过多个层面解析FOXO3a促进乳腺癌干细胞样特性的内在机制，阐明此过程中的核心环节及关键分子/信号；揭示FOXO3a在乳腺癌耐药细胞及乳腺癌干细胞中异常表达的分子机制；结合乳腺癌临床标本分析，探求并评价FOXO3a作为乳腺癌化疗耐药、复发标志物的有效性和可行性。

结项摘要

FOXO3a是叉头转录因子O亚家族重要成员，其作为转录因子能调控众多下游靶基因表达，在肿瘤发生发展中发挥关键性作用。本课题综合运用分子生物学、细胞生物学的多种研究手段在多种乳腺癌细胞系及小鼠模型中研究FOXO3a调控乳腺癌干细胞特性及化疗耐药的作用机制及其临床意义。结果发现：1）FOXO3a 启动子异常甲基化导致其在乳腺癌细胞、组织中下调表达，且FOXO3a表达与乳腺癌临床分期、淋巴结浸润相关及乳腺癌患者预后负相关；2）体内、外实验分析发现敲除FOXO3a 能够促进乳腺癌细胞增殖、侵袭转移、微球体形成，并增加CD44+CD24-/low及ALDH+细胞群比例，以及促进裸鼠体内成瘤能力及移植瘤生长，而过表达FOXO3a则抑制乳腺癌细胞微球体形成，并减少CD44+CD24-/low及ALDH+细胞群比例；3）FOXO3a通过FOXM1依赖的方式抑制SOX2的表达而参与调控乳腺癌干细胞特性，且FOXO3a与FOXM1、SOX2表达在乳腺癌组织中负相关。4）另一方面，我们发现在HER2+乳腺癌细胞，激活FOXO3a 能够反馈上调HER3的表达而介导酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐受。综上所述，本研究明确了FOXO3a调控乳腺癌干细胞特性的作用并解析相关作用机制，为阐明FOXO3a 在肿瘤发生发展中的作用提供了新机制；此外，我们发现FOXO3a能负反馈介导TKI治疗耐受，为以FOXO3a 靶点的抗肿瘤策略的潜在风险提供了实验基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Overexpression of PP2A inhibitor SET oncoprotein is associated with tumor progression and poor prognosis in human non-small cell lung cancer.
PP2A抑制剂SET癌蛋白的过度表达与人类非小细胞肺癌的肿瘤进展和不良预后相关
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.3818
  • 发表时间：
    2015-06-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu H;Gu Y;Wang H;Yin J;Zheng G;Zhang Z;Lu M;Wang C;He Z
  • 通讯作者：
    He Z
FOXO3a modulates WNT/β-catenin signaling and suppresses epithelial-to-mesenchymal transition in prostate cancer cells
FOXO3a 调节 WNT/β-连环蛋白信号传导并抑制前列腺癌细胞的上皮间质转化
  • DOI：
    10.1016/j.cellsig.2015.01.001
  • 发表时间：
    2015-03-01
  • 期刊：
    CELLULAR SIGNALLING
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Liu, Hao;Yin, Jiang;He, Zhimin
  • 通讯作者：
    He, Zhimin
miR-34c逆转乳腺癌耐药细胞株MCF-7/DOX耐药性的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘浩;贺智敏
  • 通讯作者：
    贺智敏
Cancer-associated fibroblasts promote epithelial-mesenchymal transition and EGFR-TKI resistance of non-small cell lung cancers via HGF/IGF-1/ANXA2 signaling
癌症相关成纤维细胞通过 HGF/IGF-1/ANXA2 信号传导促进非小细胞肺癌的上皮-间质转化和 EGFR-TKI 耐药
  • DOI：
    10.1016/j.bbadis.2017.12.021
  • 发表时间：
    2018-03-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Yi, Yanmei;Zeng, Shanshan;Liu, Hao
  • 通讯作者：
    Liu, Hao
Salinomycin对乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/DOX的增殖抑制作用及机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国药理学通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘浩;卢敏莹;贺智敏
  • 通讯作者：
    贺智敏

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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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    刘浩
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    --
  • 作者：
    刘心;刘浩;王义涛;雷云龙;卜友泉
  • 通讯作者：
    卜友泉

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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