15-脂氧合酶别构调控分子设计及其对花生四烯酸代谢网络的影响

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21573012
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    67.0万
  • 负责人：
    刘莹
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    B0707.化学生物学理论、方法与技术
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Human lipoxygenase (LOX) has been implicated in a number of inflammation related diseases with pharmacological interest. This project focuses on proposing a rational strategy to discover 15-LOX activators and the influence of activating 15-LOX on the arachidonic acid (AA) metabolic network. The proposed contents include:（1）Discovering allosteric activators or inhibitors. Possible allosteric sites will be searched. Virtual screen will be conducted against the predicted allosteric sites. Then, the variety of experimental techniques, such as organic synthesis, biological activity assays, and the protein-small molecular interaction determination will be used to discover the 15-LOX activator. (2) Investigating possible mechanism for activation by enzymatic kinetics experiment and molecular dynamics simulation. (3) Impacting AA metabolic network by 15-LOX activator. LC-MS/MS will be performed in cell assays and animal model. How 15-LOX activators modulate endogenous synthesis of lipoxins and regulate AA metabolic network will be investigated. It will provide a new strategy to balance AA metabolic network and control inflammatory reaction.
人源脂氧合酶（LOX）在炎症相关疾病中起重要作用。本课题将针对15-LOX 开展别构调控分子发现方法及激活剂对花生四烯酸(AA)代谢网络调控策略的研究。主要研究内容包括：（1）别构调控分子设计。预测新的15-LOX别构位点，用虚拟筛选的方法寻找别构分子，通过有机合成、生物活性测试、蛋白质与小分子结合测试等多种实验手段获得15-LOX激活剂。（2）激活作用机理研究。通过酶动力学实验和分子动力学模拟等方法研究激活剂的作用机制。（3）15-脂氧酶激活剂对AA代谢网络的影响。在细胞和动物模型层次上，用LC-MS/MS方法探索15-脂氧酶激活剂对脂氧素內源合成的影响，进而研究其对AA代谢网络的调控功能，为AA网络的代谢平衡和控制炎症提供新的策略。

结项摘要

15-脂氧合酶（15-LOX）是花生四烯酸（arachidonic acid, AA）代谢网络的关键酶，与炎症疾病相关。设计激活剂上调15-LOX的活性，是抗炎研究的新途径，具有重要的科学意义和潜在的应用价值。本课题围绕15-LOX开展别构调控分子发现与机理研究，并利用所发现的激活剂分子，研究上调15-LOX的活性对AA网络代谢的影响。.主要成果有：.1. 创新性地用合理设计方法发现了酶别构位点的激活剂和抑制剂。我们在人源15-LOX蛋白质结构中预测出了新的别构调控位点，并发现了15-LOX别构位点的激活剂和抑制剂，这是蛋白质激活合理设计的首次尝试。.2. 我们用激活剂和抑制剂做为探针，开展15-LOX的别构调控机理研究。通过对于酶反应动力学数据进行拟合分析，发现激活剂可以稳定15-LOX活性构象，减少底物自抑制。通过分子动力学模拟并对轨迹进行主成分分析，我们发现结合在同一位点的别构抑制剂和激活剂分别稳定了15-LOX的不同构象，激活剂分子可以防止15-LOX被高浓度的底物所结合，而抑制剂分子则限制了底物结合部分残基的运动性。该研究有助于揭示酶动态结构与活性的关系，为别构分子设计提供帮助。.3. 在三个层面评价15-LOX激活剂对AA网络的作用。实验表明：15-LOX 激活剂在人中性粒细胞、全血炎症模型以及小鼠腹膜炎模型中均有降低前列腺素（prostaglandins，PGs）促炎因子生成、提高脂氧素（Lipoxins，LXs）抑炎因子浓度的效果。对炎症因子浓度的调节为AA网络的代谢平衡和炎症控制提供了新的策略。.发表SCI论文5篇；获得授权专利1项；培养研究生5名，博士后3人。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Design, Synthesis, and Evaluation of Dihydrobenzo[cd]indole-6-sulfonamide as TNF-α Inhibitors.
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  • DOI：
    10.3389/fchem.2018.00098
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Frontiers in chemistry
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Deng X;Zhang X;Tang B;Liu H;Shen Q;Liu Y;Lai L
  • 通讯作者：
    Lai L
Discovery of Novel 15-Lipoxygenase Activators To Shift the Human Arachidonic Acid Metabolic Network toward Inflammation Resolution
发现新型 15-脂氧合酶激活剂，将人类花生四烯酸代谢网络转向解决炎症
  • DOI：
    10.1021/acs.jmedchem.5b01011
  • 发表时间：
    2016-05-12
  • 期刊：
    JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Meng, Hu;McClendon, Christopher L.;Lai, Luhua
  • 通讯作者：
    Lai, Luhua
Molecular mechanism of 15-lipoxygenase allosteric activation and inhibition
15-脂氧合酶变构激活和抑制的分子机制
  • DOI：
    10.1039/c7cp08586a
  • 发表时间：
    2018-06-07
  • 期刊：
    PHYSICAL CHEMISTRY CHEMICAL PHYSICS
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Meng, Hu;Dai, Ziwei;Lai, Luhua
  • 通讯作者：
    Lai, Luhua
Discovery of Non-ATP-Competitive Inhibitors of Polo-like Kinase1
Polo 样激酶 1 非 ATP 竞争性抑制剂的发现
  • DOI：
    10.1002/cmdc.201600051
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    ChemMedChem
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Yun Taikangxiang;Qin Tan;Liu Ying;Lai Luhua
  • 通讯作者：
    Lai Luhua
Identification of acylthiourea derivatives as potent Plk1 PBD inhibitors
酰基硫脲衍生物作为有效 Plk1 PBD 抑制剂的鉴定
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2016.08.043
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Yun Taikangxiang;Qin Tan;Liu Ying;Lai Luhua
  • 通讯作者：
    Lai Luhua

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其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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