长寿物种裸鼹鼠维持表观基因组稳定性的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31871291
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    谭理
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C0601.遗传物质结构与功能
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Naked mole rats live more than 35 years with very low tumor incidence during their lifespan, while mice live less than 4 years with very high tumor incidence. My recent work revealed that the fibroblasts from naked mole rats are much more resistant to OSKM (Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc)-induced reprogramming compared to murine fibroblasts. Since somatic reprogramming is a process of epigenomic remodeling without alteration in genomic DNA sequence, our findings suggest that naked mole rat cells may have a relative stable epigenome. In this project, we plan to elucidate the molecular mechanism that controls the epigenomic stability of naked mole rat cells. First, we will profile the epigenome of naked mole rat cells. Next, the combination of comparative biology and bioinformatics analysis will be applied to identify the epigenomic features and upstream regulatory pathways of naked mole rat cells. Finally, we will use somatic reprogramming to elucidate the functional role of such unique epigenomic feature in the maintenance of epigenomic stability in naked mole rat cells. Taken together, this work will uncover the epigenetic basis of the longevity and low tumor incidence in naked mole rats, providing new clues to the anti-aging and anti-tumor therapy in human.
裸鼹鼠最长寿命可达35年并且肿瘤发生率极低，而同为啮齿类的小鼠最长寿命只有4年还易患肿瘤。本人的前期研究工作发现裸鼹鼠体细胞对OSKM（Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc）过表达诱导的iPS重编程高度抵抗。由于体细胞重编程主要涉及表观基因组的重构（并不改变基因组DNA序列），我们的研究结果提示裸鼹鼠体细胞具有更加稳定的表观基因组。因此，本项目计划阐明裸鼹鼠体细胞维持表观基因组稳定性的分子机制：利用二代测序技术绘制裸鼹鼠与小鼠成纤维细胞的表观基因组图谱；通过与小鼠成纤维细胞比较，鉴定裸鼹鼠成纤维细胞的表观基因组特征与上游调控通路；最后，采用体细胞重编程技术验证裸鼹鼠独特的表观基因组特征与调控通路在表观基因组稳定性维持中的作用。研究结果将从表观遗传调控角度揭示裸鼹鼠长寿与肿瘤发生率低的秘密，为人类抗衰老与抗肿瘤研究提供新思路。

结项摘要

裸鼹鼠是啮齿类动物中的长寿冠军，并且肿瘤发生率极低，然而其长寿抗癌的机理尚未完全阐明。本项目从表观遗传学角度揭示裸鼹鼠与小鼠的差异，寻找裸鼹鼠获得独特生物学特征（长寿、抗癌与耐低氧等）的分子机制。首先，我们绘制了裸鼹鼠成纤维细胞主要表观遗传修饰（H3K4me3、H3K9me3与H3K27me3等）的全基因组图谱，结合转录组数据分析发现裸鼹鼠成纤维细胞具有显著增多的异染色质富集区域，先天免疫通路相关基因呈现特异性的表观遗传沉默状态。与小鼠成纤维细胞相比，裸鼹鼠成纤维细胞低氧响应通路活性低，但过表达HIF1不能提高OSKM诱导的裸鼹鼠iPS重编程效率。此外，我们意外发现裸鼹鼠成纤维细胞对铁死亡高度耐受，符合裸鼹鼠适应地底洞穴低氧生活环境的特点，但其铁死亡高度耐受的分子机制还有待进一步研究。我们的研究结果为裸鼹鼠长寿、抗癌与适应低氧条件的独特生物学特征提供了新颖的分子机制解释，为人类抗衰老与预防肿瘤发生提供了新的思路与线索。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
TET2 promotes anti-tumor immunity by governing G-MDSCs and CD8+ T-cell numbers.
TET2 通过控制 G-MDSC 和 CD8 T 细胞数量来促进抗肿瘤免疫。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    EMBO Reports
  • 影响因子：
    7.7
  • 作者：
    Shuangqi Li;Jiuxing Feng;Feizhen Wu;Jiabing Cai;Xinyu Zhang;Haikun Wang;Irfete S Fetahu;Isabella Iwanicki;Dingailu Ma;Tao Hu;Hang Liu;Bingjie Wang;Guoming Shi;Li Tan;Yujiang Geno Shi
  • 通讯作者：
    Yujiang Geno Shi
Tumour suppressor TET2 safeguards enhancers from aberrant DNA methylation and epigenetic reprogramming in ERα-positive breast cancer cells
肿瘤抑制因子 TET2 保护增强子免受 ERα 阳性乳腺癌细胞中异常 DNA 甲基化和表观遗传重编程的影响
  • DOI：
    10.1080/15592294.2021.1997405
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Epigenetics
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Ruitu Lyu;Xuguo Zhu;Yinhui Shen;Lijun Xiong;Lu Liu;Hang Liu;Feizhen Wu;Christian Argueta;Li Tan
  • 通讯作者：
    Li Tan
Regulation of TET2 gene expression and 5mC oxidation in breast cancer cells by estrogen signaling
雌激素信号对乳腺癌细胞 TET2 基因表达和 5mC 氧化的调节
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Xuguo Zhu;Lijun Xiong;Ruitu Lyu;Yinhui Shen;Lu Liu;Shuangqi Li;Christian Argueta;Li Tan
  • 通讯作者：
    Li Tan
Epigenetic Regulation of Ferroptosis-Associated Genes and Its Implication in Cancer Therapy
铁死亡相关基因的表观遗传调控及其在癌症治疗中的意义
  • DOI：
    10.4337/9781800880900.00025
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Front Oncol
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Yanzi Pei;Yujie Qian;Hao Wang;Li Tan
  • 通讯作者：
    Li Tan
TET2 Inhibits PD-L1 Gene Expression in Breast Cancer Cells through Histone Deacetylation
TET2 通过组蛋白去乙酰化抑制乳腺癌细胞中的 PD-L1 基因表达
  • DOI：
    10.3390/cancers13092207
  • 发表时间：
    2021-05-04
  • 期刊：
    Cancers
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Shen Y;Liu L;Wang M;Xu B;Lyu R;Shi YG;Tan L
  • 通讯作者：
    Tan L

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其他文献

胱天蛋白酶CASP4的研究进展
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    谭理
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    谭理
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    生命的化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    谭理
巴彦喀拉及其周边地块现今地壳应变分布特征
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    --
  • 发表时间：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    李冲;瞿伟;黄瑞金;谭理
  • 通讯作者：
    谭理
巴彦喀拉及其周边地块现今地壳应变分布特征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    大地测量与地球动力学
  • 影响因子：
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  • 作者：
    李冲;瞿伟;黄瑞金;谭理
  • 通讯作者：
    谭理

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谭理的其他基金

甲基化胞嘧啶氧化酶TET2调控乳腺癌内分泌治疗耐药的分子机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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