mDia1调控MDS造血干细胞老化的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81370609
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    董宝侠
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0807.骨髓增生异常综合征
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Myelodysplastic syndrome(MDS)is a clonal hematopoietic stem cell(HSC)originated malignancy. It is characterized by abnormal hematopoiesis, more apoptosis and genetic instability and has a high risk to transform to leukemia. Due to lack of ideal animal model, the investigation of the biological properties and mechanism of malignant transformation of MDS HSCs has became the "bottle neck" in MDS research. So far, no effective therapy has been development for treatment of human MDS. Our group previously has shown that mice deficient for mammalian diaphanous-related formin 1(mDia1) develop a disease that closely resembles human MDS. The mDia1 deficient MDS HSCs exibit properties of aged HSCs, including lineage shewing towards myeloid, diminished self-renewal repopulation capacity,exsausted HSCs with increased entering of G1 phase of cell cycle and apoptosis but non-productive in peripheral blood. In this proposal, we will investigate the effect of mDia1 deficiency on HSCs aging by evaluating the expression of biomarkers of HSC aging and utilizing high-throughput RNA sequencing to analyze the transcriptome of MDS HSCs. In addition, we will investigate the effect of mDia1 deficiency on the activation of aging-related signaling pathways(such as p53-p21,Wnt/GSK3β signal axis). This proposal will further elucidates the molecular mechanisms whereby mDia1 regulated HSC aging and pathogenesis of MDS and provides new and effective therapeutic intevention to rescue the aging phenotype for new treatment of human MDS.
骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞（HSC）的恶性克隆性疾病。临床上MDS以病态造血、凋亡亢进为特征，具有遗传不稳定性易向白血病转化。MDS干细胞生物学特性及其恶性转化机制因缺乏理想的动物模型而成为研究"瓶颈"，缺乏有效的干预措施。在课题前期研究中，细胞骨架调节蛋白mDia1基因敲除小鼠表现为类似人MDS的表型，其HSC显著表现为衰老干细胞特征，如偏向髓系的造血失衡、"自新"（self-renewal）能力下降、异常细胞凋亡、细胞周期加速却异常造血。基于此，本课题拟通过检测衰老调控基因在MDS与正常HSC差异表达，建立衰老HSC基因表达谱，探讨mDia1对HSC衰老的影响。同时，拟观察mDia1对HSC衰老相关信号途径（如p53-p21、Wnt/Gsk3β）调控作用，以寻找关键衰老效应分子，逆转MDS衰老表型，寻求人MDS发病机制及治疗措施。

结项摘要

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种起源于造血干细胞（HSC）的恶性克隆性疾病。临床上MDS以病态造血、凋亡亢进为特征，具有遗传不稳定性易向白血病转化。MDS干细胞生物学特性及其恶性转化机制因缺乏理想的动物模型而成为研究"瓶颈"，缺乏有效的干预措施。在课题前期研究中，细胞骨架调节蛋白mDia1基因敲除小鼠表现为类似人MDS的表型，其HSC显著表现为衰老干细胞特征，如偏向髓系的造血失衡、"自新"（self-renewal）能力下降、异常细胞凋亡、细胞周期加速却异常造血。基于此，本课题拟通过检测衰老调控基因在MDS与正常HSC差异表达，建立衰老HSC基因表达谱，探讨mDia1对HSC衰老的影响。同时，拟观察mDia1对HSC衰老相关信号途径（如p53-p21、Wnt/Gsk3β）调控作用，以寻找关键衰老效应分子，逆转MDS衰老表型，寻求人MDS发病机制及治疗措施。借助高通量RNA序列分析法 (RNA-Seq，Illumina) 检测衰老HSCs的全基因表达谱，发现共1039个基因表达有显著改变，与WT相比，在mDia1-/- HSC中，513个基因表达下调；526个基因表达上调。DAVID pathway 分析结果显示，主要涉及蛋白磷酸化通路、线粒体内膜通路、呼吸链通路、氧化磷酸化通路等，强烈提示在MDS HSC中，氧化应激、线粒体功能异常等可能与MDS HSC老化表型相关。目前研究证明，体细胞线粒体DNA（mtDNA）突变和氧化损伤的累积是组织老化的重要贡献者。电子传递链反应发生于线粒体内膜的复合体上。在此过程中产生的各种活性氧类（ROS）可氧化线粒体内多种关键的活性物质，使HSCs自新功能下降；同时，本课题还发现，mDia1-/-HSC亦存在AKT/mTOR通路活化，进而活化JAK/STAT/IL-8通路，导致前体细胞过度增殖。课题组通过使用IL8单克隆抗体处理mDia1-/-HSC，发现可逆转其衰老表型，从而为进一步研发靶向MDS HSC衰老表型提供了理论及动物实验基础，具有潜在临床转化意义。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
T cell activation is reduced by the catalytically inactive form of protein tyrosine phosphatase SHP-2
蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2 的催化失活形式会减少 T 细胞的活化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Med.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董宝侠
  • 通讯作者：
    董宝侠
Direct Activation of BAX by BTSA1 Overcomes Apoptosis Resistance in Acute Myeloid Leukemia.
BTSA1 直接激活 BAX 克服了急性髓系白血病的细胞凋亡抵抗。
  • DOI：
    10.1016/j.ccell.2017.09.001
  • 发表时间：
    2017-10-09
  • 期刊：
    Cancer cell
  • 影响因子：
    50.3
  • 作者：
    Reyna DE;Garner TP;Lopez A;Kopp F;Choudhary GS;Sridharan A;Narayanagari SR;Mitchell K;Dong B;Bartholdy BA;Walensky LD;Verma A;Steidl U;Gavathiotis E
  • 通讯作者：
    Gavathiotis E
CD5-mediated inhibition of TCR signaling proceeds normally in the absence of SHP-1.
CD5 介导的 TCR 信号传导抑制在缺乏 SHP-1 的情况下正常进行
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2016.2592
  • 发表时间：
    2016-07
  • 期刊：
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Dong B;Somani AK;Love PE;Zheng X;Chen X;Zhang J
  • 通讯作者：
    Zhang J

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

16例套细胞淋巴瘤临床病例分析
  • DOI：
    10.13201/j.issn.1004-2806.2014.07.014
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    临床血液学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱米娜;白庆咸;杨岚;顾宏涛;高广勋;舒汩汩;董宝侠;郝彩霞;杨莉洁;董红娟;王健红;姚蓓;夏永寿;段晓晖;代娟利;王映梅;张涛;王哲;陈协群;梁蓉
  • 通讯作者：
    梁蓉
关于物理诊断学双语教学的思考。基础医学教育，2012，14:（8）
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    基础医学教育
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董宝侠;陈协群;顾宏涛;白庆咸;杨岚;梁蓉;张涛;黄亚渝
  • 通讯作者：
    黄亚渝

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

董宝侠的其他基金

线粒体功能障碍在MDS造血干细胞老化中作用的研究
  • 批准号：
    81870103
  • 批准年份：
    2018
  • 资助金额：
    55.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
mDia1调控MDS干细胞增殖、凋亡及迁移的机制研究
  • 批准号：
    30900638
  • 批准年份：
    2009
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码