miRNA-30a-3p影响IGF-1相关通路在反常性痤疮发病中的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81703148
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    何艳艳
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H1205.皮肤附属器及相关疾病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The mutation of nicastrin (NCT), which is a subunit of γ-secretase, has been confirmed to be closely associated with familial acne inversa (AI), but its biological function during the process of AI remains unclear. As the hair follicle clumps induced by abnormal follicular epithelial dysplasia is considered to be a driving factor of AI, and previous results showed that loss expression of NCT could promote abnormal proliferation of keratinocytes, this project attempts to elucidate the relationship between NCT mutation and the pathogenesis of AI via studying how NCT/γ-secretase regulates microRNA (miRNA) level and the following signaling pathway. Combined with miRNA microarray data from familial AI patients and NCT-specific knockout mice and bioinformatics predictions, this subject will study the molecular mechanism of the promoting effects of NCT mutation/γ-secretase dysfunction mediated signaling pathway (NCT/miR-30a-3p/IGF-1) on keratinocyte abnormal proliferation. We will also elucidate the biological function of the above mentioned pathway in AI process. The subject will not only contribute to deepen understanding of the pathogenesis of AI, but also provide novel clues for the clinical treatment of AI.
γ-分泌酶中nicastrin（NCT）亚基的突变已被证实与家族性反常性痤疮（AI）密切相关，但其在AI发病过程中的功能尚未完全明确。基于毛囊上皮细胞异常增生导致的毛囊堵塞是反常性痤疮（AI）的始动因素，同时前期结果发现NCT表达缺失促进角质形成细胞异常增殖，申请人拟从NCT/γ-分泌酶通过改变微小RNA（miRNA）水平影响相关信号通路的角度来研究NCT与AI发病的联系。通过分析家族性AI病人以及NCT特异性敲除小鼠皮损miRNA芯片结果并进行生物信息学预测，本项目将研究NCT突变导致的γ-分泌酶功能缺失可通过调控miR-30a-3p水平激活胰岛素样生长因子（IGF-1）介导的信号通路，最终促进角质形成细胞异常增殖的分子机制，并进一步阐明上述通路在AI发病过程中发挥的作用。该研究不但有助于加深对AI的发病机制的认识，也为AI提供全新的可能干预靶点和治疗思路。

结项摘要

γ-分泌酶中NCT亚基的突变已被证实与家族性反常性痤疮密切相关，但其在家族性反常性痤疮发病过程中的功能未完全明确。由于毛囊上皮细胞异常增生导致的毛囊堵塞是家族性反常性痤疮的始动因素，我们前期结果已发现NCT表达缺失促进角质形成细胞异常增殖和分化，通过转录组测序、miRNA芯片及基因敲除小鼠模型等实验手段研究，发现家族性反常性痤疮和角质形成细胞特异性敲除NCT的模型小鼠皮损中miR-30a-3p和miR-100a-5p的表达水平均下降，进一步发现NCT可通过miR-30a-3p/RAB31轴促使EGFR降解，导致角质形成细胞分化异常，该研究首次揭示了明星分子EGFR信号通路在家族性反常性痤疮中的重要作用，为家族性反常性痤疮的研究和临床治疗提供新的靶点和思路。. 同时我们发现NCT突变可以削弱miR-100-5p，进而激活AKT通路，促进角质形成细胞的过度增殖。另外在细菌感染方面，我们发现痤疮丙酸杆菌来源的生物膜可通过miR-146a影响NF-κB等通路来调控皮肤炎症反应，揭示了机体代偿性增加的miR-146a可通过阻断角质形成细胞中TLR2/IRAK1/TRAF6/NF-kB通路和MAPK信号通路来抑制生物膜诱导角质形成细胞的炎症反应，相关工作阐释了若干微小RNA及相关通路在毛囊皮脂腺炎症中的生物学功能，从而为发展针对痤疮等毛囊皮脂腺炎症的疗法开辟新的道路。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
一个遗传性对称性色素异常症家系ADAR1基因的突变分析
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2018.03.019
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华医学遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    曾荣;王丽玮;惠云;何艳艳;崔盘根;徐浩翔;李岷
  • 通讯作者：
    李岷
EGFR 通路在相关皮肤病发病机制中的研究进展 王雯
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国麻风皮肤病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王雯竹;何艳艳;徐浩翔
  • 通讯作者：
    徐浩翔
Nodular localized cutaneous amyloidosis in an adult patient with Sjögren’s syndrome
干燥综合征成年患者的结节性局限性皮肤淀粉样变性
  • DOI：
    10.1093/rheumatology/keaa227
  • 发表时间：
    2020-11
  • 期刊：
    Rheumatology
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Fenjuan Yu;Min Zhang;Yanyan He;Wei Zhang;Haoxiang Xu
  • 通讯作者：
    Haoxiang Xu
Nicastrin/miR-30a-3p/RAB31 Axis Regulates Keratinocyte Differentiation by Impairing EGFR Signaling in Familial Acne Inversa
Nicastrin/miR-30a-3p/RAB31 轴通过损害家族性痤疮中的 EGFR 信号传导来调节角质形成细胞分化。
  • DOI：
    10.1016/j.jid.2018.07.020
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
  • 影响因子：
    6.5
  • 作者：
    He, Yanyan;Xu, Haoxiang;Wang, Baoxi
  • 通讯作者：
    Wang, Baoxi
miR-146a Inhibits Biofilm-Derived Cutibacterium acnes-Induced Inflammatory Reactions in Human Keratinocytes
miR-146a 抑制生物膜衍生的痤疮皮肤杆菌诱导的人角质形成细胞的炎症反应
  • DOI：
    10.1016/j.jid.2019.03.1161
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Investigative Dermatology
  • 影响因子：
    6.5
  • 作者：
    Zeng Rong;Xu Haoxiang;Liu Yuzhen;Du Leilei;Duan Zhimin;Tong Jianbo;He Yanyan;Chen Qing;Chen Xu;Li Min
  • 通讯作者：
    Li Min

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其他文献

Nicastrin基因突变的反常性痤疮患者皮损Notch-HES信号通路的表达
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.012
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华皮肤科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    肖学敏;李诚让;何艳艳;张晓峰;徐浩翔;王宝玺
  • 通讯作者：
    王宝玺
牙髓卟啉单胞菌在原发性感染和再感染根管内的定植
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    华西口腔医学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    纪海;何艳艳;杨圣辉;侯本祥
  • 通讯作者：
    侯本祥
基于利润表的企业经营改善探析——以四川TP酒业为例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    北方经贸
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱芳阳;何艳艳
  • 通讯作者：
    何艳艳
牙髓卟啉单胞菌密度感应系统luxS基因的克隆及测序
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    北京口腔医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    何艳艳;侯本祥
  • 通讯作者：
    侯本祥
反常性痤疮一家系nicastrin基因突变研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    国际皮肤性病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    肖学敏;徐浩翔;惠云;张晓峰;何艳艳;李诚让;王宝玺
  • 通讯作者：
    王宝玺

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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