SUMO化修饰在SCA3/MJD转录抑制发生机制中的作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971034
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    沈璐
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0901.神经系统发育与代谢异常
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

SUMO-1是我们筛到的遗传性共济失调SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3的互作蛋白，前期工作已确定166位赖氨酸为ataxin-3蛋白SUMO化（SUMOylation）的关键氨基酸位点，阻断ataxin-3与SUMO-1的结合不改变其亚细胞定位和经泛素化途径的降解，但可使ataxin-3转录抑制作用增强，细胞活性下降，提示SUMO化修饰可能在SCA3/MJD转录抑制发生机制中发挥重要作用。本项目拟通过建立野生型和K166R突变型的ataxin-3稳定表达细胞株及转基因果蝇模型，应用体外蛋白结合、免疫沉淀、免疫荧光、转录活性分析等技术，进一步明确SUMO化修饰对野生型及突变型ataxin-3蛋白与转录辅激活因子CBP、p300、PCAF和辅抑制因子HDAC3的结合能力及转录活性的影响，深入探讨ataxin-3蛋白的SUMO化修饰在SCA3/MJD转录抑制发生机制中的作用。

结项摘要

SUMO-1是我们筛选到的遗传性共济失调SCA3/MJD致病蛋白ataxin-3的互作蛋白，前期工作已确定166位赖氨酸为ataxin-3蛋白SUMO化（苏素化）的关键氨基酸位点，阻断ataxin-3与SUMO-1的结合不改变其亚细胞定位和经泛素化途径的降解，但可使ataxin-3转录抑制作用增强，细胞活性下降，提示苏素化修饰可能在SCA3/MJD发病机制中发挥重要作用。本研究通过建立野生型和K166R突变型ataxin-3稳定表达细胞株，应用免疫沉淀、免疫荧光、脉冲追踪等技术，进一步证实苏素化修饰并不能改变野生型和polyQ扩展突变型ataxin-3蛋白与CBP、p300、PCAF和HDAC3、HDAC6等转录因子的结合，但可使扩展突变型ataxin-3蛋白的稳定性增强，降解速率减慢，凋亡率增加，且对其降解的影响与自噬通路相关。通过建立野生型和K166R突变型ataxin-3转基因果蝇模型，首次证实ataxin-3去苏素化修饰可加重ataxin-3转基因果蝇的表型，导致孵出率降低，寿命缩短；下调ataxin3转基因果蝇模型中Smt3蛋白（SUMO同源蛋白）的表达，可显著加重ataxin3转基因果蝇的复眼表型。本研究提示SUMO-1修饰可能通过自噬通路影响了扩展突变型ataxin-3蛋白的降解，使其变得更为稳定而致病；同时，果蝇模型结果表明作为重要的翻译后修饰过程，SUMO-1修饰对ataxin-3突变蛋白的功能可能具有双向调节作用；进一步利用ataxin-3转基因动物模型将有助于揭示苏素化修饰的具体调节机制，为SCA3/MJD的治疗提供新的线索。

项目成果

期刊论文数量（19）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（3）
专利数量（0）
帕金森病BOLD-fMRI研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国临床医学影像杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    廖鑫鑫;沈璐
  • 通讯作者：
    沈璐
Spinocerebellar ataxia type 35 (SCA35)-associated transglutaminase 6 mutants sensitize cells to apoptosis
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  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2012.11.069
  • 发表时间：
    2013-01-11
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Guan, Wen-Juan;Wang, Jun-Ling;Tang, Bei-Sha
  • 通讯作者：
    Tang, Bei-Sha
Teaching NeuroImages: Leptomeningeal and pachymeningeal enhancement in a patient with spontaneous CSF leak
NeuroImages 教学：自发性脑脊液漏患者的软脑膜和厚脑膜增强
  • DOI：
    10.1212/wnl.0b013e318257511f
  • 发表时间：
    2012-05
  • 期刊：
    Neurology
  • 影响因子：
    9.9
  • 作者：
    Tan, X. -L.;Yang, X. -S.;Huang, Q.;Shen, L.;Yang, Q. -D.
  • 通讯作者：
    Yang, Q. -D.
Lower serum UA levels in Parkinson's disease patients in the Chinese population
中国人群帕金森病患者血清UA水平较低
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2012.02.077
  • 发表时间：
    2012-04-18
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE LETTERS
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Zhang，Hai-nan;Guo，Ji-feng;Tang，Bei-sha
  • 通讯作者：
    Tang，Bei-sha
Variant in the 3' region of SNCA associated with Parkinson's disease and serum alpha-synuclein levels
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Neurology
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Tan, Liming;Shen, Lu;Yan, Xinxiang;Zhang, Hainan
  • 通讯作者：
    Zhang, Hainan

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  • 通讯作者：
    沈璐

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
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AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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          K --> L[研究结束]
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