趋化因子受体2拮抗剂改善干细胞治疗心肌缺血微环境的分子影像研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81900255
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    吴爽
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Myocardial infarction (MI) induced microenvironment change heavily influence the therapeutic efficiency of stem cell. Previous studies indicated that inhibition of C-C motif chemokine receptor 2 (CCR2) could enhance the curative effect of lung transplantation by improving the microenvironment. However, the role of CCR2 in MI after stem cell treatment is still remained unclear. Therefore, in this proposal, based on previous study of treating MI by transplanting human induced pluripotent stem cells derived cardiomyocytes (hiPSCs-CM), we plan to perform, by introducing CCR2 inhibitor to improve the microenvironment of MI, transplantation of hiPSCs-CM carried sr39tk reporter gene in MI rat model. Expected aims in this proposal are (1) monitor transplanted hiPSCs-CM in real time using positron emission tomography-computed tomography (PET/CT) and ultrasound to observe the expression of sr39tk reporter gene in vivo; (2) quantitatively analyze the distribution, survival, growth, migration and curative effect of transplanted hiPSCs-CM in enhanced microenvironment; (3) investigate the mechanism of CCR2 inhibitor involved in improving the microenvironment in MI. This study will be helpful to yield optimal therapeutic strategy of hiPSCs-CM.
心肌梗死造成的微环境改变是影响干细胞治疗疗效的重大挑战。研究报道抑制趋化因子受体2（CCR2）能够通过改善肺移植微环境达到提高移植疗效目的，但在其干细胞治疗心肌梗死方面亟待探索。故本项目拟在前期人源性iPSCs诱导分化的心肌细胞（hiPSCs-CM）移植修复心肌梗死的研究基础上，通过引入CCR2拮抗剂以期改善心肌梗死微环境，进一步利用转染sr39tk（突变胸苷激酶）报告基因的hiPSCs-CM，实施大鼠心肌梗死模型干细胞移植治疗；通过正电子断层显像（PET/CT）和超声成像研究，活体状态下从体外直接观察sr39tk报告基因的表达状况，实现对移植hiPSCs-CM实时监测；定量评价移植hiPSCs-CM在改善的微环境中分布、存活、生长、迁移和治疗疗效等关键信息，从整体上阐明、揭示CCR2拮抗剂改善干细胞治疗心肌缺血微环境动态变化规律，为hiPSCs-CM治疗的方案优化提供新思路和新方法。

结项摘要

心肌梗死是心血管疾病中死亡率最高的疾病。从上个世纪至今，心梗治疗经历了心脏移植、药物治疗、手术再通、以细胞治疗为主的心脏再生疗法等具有里程碑意义的方法技术的发展。但药物、手术等治疗手段无法再生坏死心肌，使得干细胞再生疗法在近年来成为研究的热点。尽管干细胞再生疗法发展迅速且有着良好的应用前景，但干细胞移植后在体内的存活、增殖、分化、迁移等作用机制和安全性等问题仍不明确。活体水平研究的不足以及临床转化的脱节极大地制约了干细胞再生真正推广走向临床应用。因此，移植干细胞的在体生物学行为与疗效连续评估的影像学监测至关重要。分子影像学是分子生物学和现代医学影像学相结合的前沿交叉领域，它能无创地从分子水平反映细胞在体内的生物过程并能对其进行定性定量分析。本研究通过新一代 CRISPR/Cas9基因编辑技术将携带三重融合报告基因 TF的质粒整合至人尿液来源诱导多能干细胞（human urine-derived induced pluripotent stem cells, hUiPSCs）中，构建了 TF-hUiPSCs 细胞系，并进一步将其分化为心肌细胞（TF-hUiCMs）。体外水平实验证实，经 CRISPR/Cas9 基因编辑后，TF-hUiPSCs 及 TF-hUiCMs 细胞系均分别维持干细胞和心肌细胞的基本特性，且具有良好的生物发光和 PET 分子影像成像能力；体内实验证实，报告基因成像系统成功监测了移植 TF-hUiCMs 的存活、增殖、迁移等在体生物学行为；移植细胞通过改善左心室收缩功能、微血管形成及葡萄糖代谢等发挥心脏保护作用。本研究将最新的基因工程技术与干细胞的体外、体内成像应用相结合，以实现hiPSC-CMs 治疗的临床转化潜力。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CRISPR/Cas9-edited triple-fusion reporter gene imaging of dynamics and function of transplanted human urinary-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes
  • DOI：
    10.1007/s00259-020-05087-0
  • 发表时间：
    2020-11-20
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE AND MOLECULAR IMAGING
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Gao, Yuanxue;Wu, Shuang;Tian, Mei
  • 通讯作者：
    Tian, Mei
Systematic imaging in medicine: a comprehensive review
  • DOI：
    10.1007/s00259-020-05107-z
  • 发表时间：
    2020-11-19
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE AND MOLECULAR IMAGING
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Zhang，Kai;Sun，Yujie;Zhang，Hong
  • 通讯作者：
    Zhang，Hong

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其他文献

注射用血塞通对SH-SY5Y细胞缺糖缺氧损伤模型Lingo-1表达的影响
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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    王永胜
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    吴爽;吕毅斌;王樱子;万鹏
  • 通讯作者：
    万鹏

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吴爽的其他基金

基于PET分子影像的超能心肌细胞修复心肌梗死实验研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2022
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    52 万元
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    面上项目
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  • 批准号：
    82272051
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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