APPL1在脂联素抑制肝细胞葡萄糖异生中的作用与机制

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170790
项目类别：
面上项目
资助金额：
50.0万
负责人：
汪长华
依托单位：
武汉大学
学科分类：
H0707.糖稳态失衡与靶器官胰岛素抵抗
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
张德玲；尹君；童攒；张叶敏； ShahzadKhan； AhmedNawaz；刘华；
关键词：
脂联素（Adiponectin）3 STAT3）沉默调节蛋白1（Sirtuin1 信号传导与转录活化因子-3（Signal and Activator Transducer of Transcription SirT1）APPL1 葡萄糖异生(Gluconeogenesis)

项目摘要

异常增加的肝细胞葡萄糖异生是导致2型糖尿病患者血糖增高的重要原因之一，在糖尿病的发生、发展中具有重要作用。脂联素和STAT3均可抑制肝细胞葡萄糖异生，但对其作用机制和2者间是否存在联系所知甚少。申请者的实验结果发现，①脂联素通过AMPK依赖和非AMPK依赖2种方式抑制肝细胞葡萄糖异生，提示了一个新机制的存在；②APPL1可调节肝细胞葡萄糖异生，并介导脂联素对STAT3活性的调节；③APPL1可与SirT1结合，而SirT1可调节STAT3活性。据此，申请者提出如下假说：APPL1通过调节SirT1等机制而增加STAT3活性，并由此介导脂联素对肝细胞葡萄糖异生的抑制。本项目拟从离体和在体2个层面，系统探讨APPL1在脂联素抑制肝细胞葡萄糖异生中的具体作用，试图阐明其分子机制和信号转导通路；其结果将加深糖尿病发病机制的理论认识,并可为抗糖尿病新药的研发提供新靶点。

结项摘要

异常的肝细胞葡萄糖异生在2型糖尿病的发生发展中具有极其重要的作用。脂联素是一种由白色脂肪细胞分泌的、具有多重功能的脂肪细胞因子，可抑制肝葡萄糖异生，具有抗糖尿病的作用，但对其作用机制了解甚少。APPL1是第一个被发现可与脂联素受体结合，并介导和加强脂联素信号的蛋白分子。本课题在离体培养的肝细胞和在体肝组织上探讨了APPL1在介导脂联素抑制肝细胞葡萄糖异生中的作用。研究发现：1) APPL1过度表达可增强脂联素对肝葡萄糖异生的抑制，而敲除APPL1可减轻脂联素对肝葡萄糖异生的抑制；2）敲除脂联素AdipR2受体，可阻断脂联素对肝葡萄糖异生的抑制作用；3）APPL1过度表达可增强脂联素介导的STAT3磷酸化，而敲除APPL1可抑制脂联素介导的STAT3磷酸化；4）药物或基因方法抑制STAT3活性可减轻脂联素对肝细胞的葡萄糖异生的抑制作用; 5）APPL1可与SirT1结合，这一作用可被脂联素处理加强; 6) 敲除SirT1可导致脂联素诱导的STAT3去乙酰化水平降低，并由此降低STAT3磷酸化。本研究的实验结果提示：APPL1通过调节SirT1而增加STAT3活性，并由此介导脂联素对肝细胞葡萄糖异生的抑制。本研究结果部分阐明了APPL1在介导脂联素抑制肝细胞葡萄糖异生中的分子机制和具体的信号转导途径。其研究结果将加深对糖尿病患者异常增加的肝脏葡萄糖异生的理论认识，对糖尿病的临床实践具有指导意义，并将为开发抗糖尿病新药提供新靶点。