微丝骨架F-actin在PHEV侵染神经细胞过程中的作用及其机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31872446
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    高丰
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    C1801.基础兽医学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Viruses complete invasion and intracellular trafficking through morphological changes and abnormal recombination of microfilament cytoskeleton. Based on our previous studies, porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus (PHEV) invasion of nerve cells triggers the morphological structure changes of F-actin, which is the main component of microfilaments, and then promotes the virus proliferation. However, the dynamic regulation mechanisms of F-actin during PHEV invasion of nerve cells are unclear. In this study, the role of F-actin in PHEV invasion of nerve cells will be analyzed by fluorescence staining, invasion kinetics and blocking kinetics based on PHEV infected neural cell model. Then, molecular mechanisms of F-actin in PHEV invaded nerve cells will be studied through detecting protein activity, dominant negative mutants expression, inhibitor blocking and so on. Furthermore, the role of F-actin in PHEV intracellular trafficking will be analyzed by single-particle tracking, border-boundary distribution and related signaling pathway activation assays. The expected results will not only elucidate the molecular mechanism by which F-actin mediates PHEV invasion of nerve cells and intracellular trafficking, but also provide a theoretical basis for finding novel antiviral targeted drugs.
多种病毒可借助细胞微丝骨架的形态改变及异常重组来完成其侵入及在细胞内的运输过程。课题组前期研究发现，猪血凝性脑脊髓炎病毒（PHEV）入侵神经细胞触发了微丝主要成分纤维形肌动蛋白（F-actin）形态结构的改变，进而促进了病毒的增殖，但尚不清楚F-actin在该病毒侵入神经细胞的作用及其机制。鉴于此，本项目拟在建立细胞感染模型基础上，利用荧光染色、侵入动力学和阻断动力学实验，分析F-actin在PHEV入侵神经细胞过程中的变化特点及其对病毒复制的影响；利用蛋白活性检测、表达显性抑制突变体、抑制剂阻断等方法，明确PHEV入侵过程中F-actin发挥作用所依赖的分子基础；利用单颗粒追踪、边界-边界分布法及相关信号通路激活检测等方法，解析F-actin在该病毒胞内运输中的作用。预期成果不仅可阐明F-actin介导PHEV入侵神经细胞及胞内运输的作用机制，而且可为寻找新的抗病毒靶点药物提供理论依据。

结项摘要

细胞膜是阻止绝大多数病毒感染靶细胞的第一道屏障，病毒只有顺利穿过细胞膜骨架蛋白结构才能成功进入细胞内并完成其感染增殖周期。在此过程中，纤维形肌动蛋白（F-actin）可通过结构重排来调控病毒侵入，但F-actin对猪血凝性脑脊髓炎病毒（PHEV）感染的动态调控机制尚未阐明。因此，本项目在建立PHEV感染N2a神经细胞模型的基础上，阐明细胞微丝骨架在PHEV入侵及复制中的作用，从微丝蛋白分子相关的信号通路角度解析F-actin介导PHEV侵染神经细胞的机制。研究结果证实，PHEV黏附于神经细胞膜表面通过FAK-Rac1/Cdc42-PAK1-LIMK与PI3K/Akt-RhoA-ROCK-LIMK两种途径协同作用以激活整合素α5β1-FAK-Cofilin跨膜信号，Cofilin磷酸化活性作为分子开关可将胞外信号转化为胞内级联信号，从而诱导F-actin微丝骨架蛋白动态重塑，并为病毒侵入及胞内转运提供动力。此外，利用PHEV感染的小鼠模型研究发现，质膜型整合素α5β1是抵御冠状病毒入侵的关键的抗病毒药物靶点，并首次提出整合素抑制剂——ATN-161可作为一种新型靶向药物。上述工作的完成，不仅有利于揭示PHEV神经嗜性和致病性的分子基础，也可为针对PHEV生命周期中关键靶点设计抗病毒药物等提供新的思路，具有重要的科学意义。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Porcine haemagglutinating encephalomyelitis virus deactivates transcription factor IRF3 and limits type I interferon production
猪血凝脑脊髓炎病毒使转录因子IRF3失活并限制I型干扰素的产生
  • DOI：
    10.1016/j.vetmic.2020.108918
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    VETERINARY MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Li Zi;Yang Yawen;Lu Huijun;Zhang Jing;Xu Rongyi;Shi Junchao;Lan Yungang;Guan Jiyu;Zhao Kui;He Hongbin;Gao Feng;He Wenqi
  • 通讯作者：
    He Wenqi
MiR-10a-5p-Mediated Syndecan 1 Suppression Restricts Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus Replication
MiR-10a-5p 介导的 Syndecan 1 抑制限制猪血凝性脑脊髓炎病毒复制
  • DOI：
    10.3389/fmicb.2020.00105
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    FRONTIERS IN MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hu Shiyu;Li Zi;Lan Yungang;Guan Jiyu;Zhao Kui;Chu Dianfeng;Fan Gencheng;Guo Yuguang;Gao Feng;He Wenqi
  • 通讯作者：
    He Wenqi
Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus Activation of the Integrin alpha 5 beta 1-FAK-Cofilin Pathway Causes Cytoskeletal Rearrangement To Promote Its Invasion of N2a Cells
猪血凝性脑脊髓炎病毒激活整合素α5β1-FAK-Cofilin通路引起细胞骨架重排促进其侵袭N2a细胞
  • DOI：
    10.1115/1.4052690
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    JOURNAL OF VIROLOGY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lv Xiaoling;Li Zi;Guan Jiyu;Hu Shiyu;Zhang Jing;Lan Yungang;Zhao Kui;Lu Huijun;Song Deguang;He Hongbin;Gao Feng;He Wenqi
  • 通讯作者：
    He Wenqi
The PERK/PKR-eIF2α Pathway Negatively Regulates Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus Replication by Attenuating Global Protein Translation and Facilitating Stress Granule Formation
PERK/PKR-eIF2α 通路通过减弱全局蛋白翻译和促进应激颗粒形成来负调节猪血凝性脑脊髓炎病毒复制
  • DOI：
    10.1128/jvi.01695-21
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Journal of Virology
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Junchao Shi;Zi Li;Rongyi Xu;Jing Zhang;Qianyu Zhou;Rui Gao;Huijun Lu;Yungang Lan;Kui Zhao;Hongbin He;Feng Gao;Wenqi He
  • 通讯作者：
    Wenqi He
An Experimental Model of Neurodegenerative Disease Based on Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus-Related Lysosomal Abnormalities
基于猪血凝脑脊髓炎病毒相关溶酶体异常的神经退行性疾病实验模型
  • DOI：
    10.1007/s12035-020-02105-y
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    MOLECULAR NEUROBIOLOGY
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Lan Yungang;Li Zi;Wang Zhenzhen;Wang Xinran;Wang Gaili;Zhang Jing;Hu Shiyu;Zhao Kui;Xu Baofeng;Gao Feng;He Wenqi
  • 通讯作者：
    He Wenqi

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  • 通讯作者：
    高丰
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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