基于雄激素受体结构的抗前列腺癌药物合理设计

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81001402
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    周金明
  • 依托单位：
    中国医学科学院
  • 学科分类：
    H3407.药物设计与药物信息
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

前列腺癌为欧美等发达国家男性中致死率最高的恶性肿瘤，在我国发病率增长也很快。雄激素受体（AR）是前列腺癌的一个至关重要的调节因子，其拮抗剂被广泛地应用于前列腺癌的治疗。作用于AR结合位点AF2及BF3的Coactivator结合抑制剂，通过直接与Coactivator竞争或直接干扰Coactivator和AR的结合，抑制AR转录活性，为发展新一代的AR抑制剂的契机。本项目计划为基于AR的AF2及BF3结合位点的合理药物设计。在其结构生物学信息基础上，结合计算化学，化学合成及生物测活等手段，分三步进行：1）基于结构的先导化合物生成； 2）先导化合物的优化；3）多键作用先导化合物设计。本项目期望发展得到具有纳摩级的Coactivator结合化学小分子抑制剂，并在此基础上发展新一代的前列腺癌治疗药物。

结项摘要

前列腺癌为欧美等发达国家男性中致死率最高的恶性肿瘤，在我国发病率增长也很快。雄激素受体（AR）是前列腺癌的一个至关重要的调节因子，其拮抗剂被广泛地应用于前列腺癌的治疗。基于雄激素受体AR的抗前列腺癌的药物设计仍然为当前抗前列腺癌药物研究的热点之一。作用于AR结合位点AF2 及BF3 的Coactivator 结合抑制剂，通过直接与Coactivator 竞争或直接干扰Coactivator 和AR 的结合，抑制AR 转录活性，为发展新一代的AR 抑制剂的契机。我们以下三个方面的工作：1）进行广泛的AR的LBD（ligand binding domain）晶体结构的分析，并根据其结合位点（HBP，hormone binding pocket; AF2; BF3）进行分析, 基于AR的AF2结合位点候选化合物（lead）生成, 基于BF3结合位点候选化合物（lead）生成; 2)分别建立基于作用于BF3和AF2结合位点小分子化合物结构的药效团，根据药效团模型，对生成的候选化合物进行进一步的筛选优化；3）建立基于AR活性的生物分析方法，对得到的化合物活性进行了分析，得到了几个有较好活性的化合物。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis and in vitro characterization of ionone-based compounds as dual inhibitors of the androgen receptor and NF-κB.
作为雄激素受体和 NF-双重抑制剂的紫罗兰酮基化合物的合成和体外表征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Invest New Drugs
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Weiguo Liu;Jinming Zhou;Guoyan Geng;Rongtuan Lin;Jian Hui Wu
  • 通讯作者：
    Jian Hui Wu
Antiandrogenic, maspin induction and anti-prostate cancer activities of tanshinone IIA and its novel derivatives with modification in ring A
丹参酮IIA及其A环修饰新型衍生物的抗雄激素、maspin诱导和抗前列腺癌活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Liu Weiguo;Zhou Jinming;Geng Guoyan;Shi Qingwen;Francoise Sauriol;Jian Hui Wu
  • 通讯作者：
    Jian Hui Wu
Characterization of the Interface of the Bone Marrow Stromal Cell Antigen 2-Vpu Protein Complex via Computational Chemistry
通过计算化学表征骨髓基质细胞抗原 2-Vpu 蛋白复合物的界面
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Biochemistry
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Zhou; Jinming;Zhang; Zhixin;Mi; Zeyun;Wang; Xin;Zhang; Quan;Li; Xiaoyu;Liang; Chen;Cen; Shan
  • 通讯作者：
    Shan

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其他文献

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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 作者：
    周金明;朱晓临
  • 通讯作者：
    朱晓临
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
    刘阳光;吴萌;岑山;周金明
  • 通讯作者：
    周金明
多靶点药物治疗前列腺癌研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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    --
  • 作者：
    吴萌;谢永丽;岑山;周金明
  • 通讯作者：
    周金明
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    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 作者：
    周金明;苏为华;王玉颖
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    10.19343/j.cnki.11-1302/c.2018.04.008
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    苏为华;周金明
  • 通讯作者：
    周金明

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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