GnRH类似物/GnRHR调控糖酵解关键酶PK-M2抑制上皮性卵巢癌增殖的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81402152
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    张英
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Gonadotropin releasing hormone and its receptor (GnRH/GnRHR) are closely related to the proliferation of ovarian cancer. Our researches verified that GnRH analogues can inhibit ovarian cancer proliferation through PI3K/Akt pathway, GnRHR expression in stages I-II of ovarian cancer was obviously higher than in stages III-IV, and over expression of GnRHR can inhibit ovarian cancer proliferation. Glycolysis is the main path of energy acquisition of tumors. Pyruvate kinase M2 (PK-M2) is one of the key enzymes of glycolysis. The activity and acetylation of PK-M2 is closely related to tumorigenesis. Forkhead box O1 (FoxO1) can regulate differentiation, proliferation and DNA damage/repair of cells and influence glycometabolism. We suppose GnRH analogues/GnRHR can inhibit proliferation of ovarian cancer by PK-M2 through PI3K/Akt-FoxO1 pathway. We intend to construct GnRHRsiRNA and GnRHR over expression lentivirus transfection ovarian cancer cell lines and detect gene expression, promoter activity, isoenzyme activity and acetylation of PK-M2. Meanwhile, the proliferation of ovarian cancer cells will be detected. Second, we plan to use FoxO1siRNA and over expression techniques to further study the signal mechanism of GnRH analogues/GnRHR and PK-M2.
促性腺激素释放激素及其受体（GnRH/GnRHR）与卵巢癌增殖密切相关。课题组前期研究证明GnRH类似物通过PI3K/Akt通路抑制卵巢癌细胞增殖；GnRHR在I-II期上皮性卵巢癌中表达明显高于III-IV期；GnRHR过表达卵巢癌细胞增殖明显被抑制。糖酵解是肿瘤细胞获取能量的主要途径，糖酵解途径关键酶-丙酮酸激酶M2（PK-M2）的活性、乙酰化修饰与肿瘤发生发展密切相关。转录因子FoxO1调控细胞分化、增殖，参与DNA损伤/修复，并在糖代谢中起重要作用。推测GnRH类似物/GnRHR可能通过PI3K/Akt-FoxO1通路调控PK-M2，抑制卵巢癌细胞增殖。本项目通过构建GnRHR过表达和低表达卵巢癌细胞株，检测GnRHR对PK-M2基因表达、启动子活性、酶活性、乙酰化修饰以及卵巢癌细胞增殖的影响。通过干扰和过表达FoxO1,探讨GnRH类似物/GnRHR调控PK-M2的信号分子机制。

结项摘要

促性腺激素释放激素及其受体（GnRH/GnRHR）与卵巢癌增殖密切相关。课题组前期研究证明GnRH类似物通过PI3K/Akt通路抑制卵巢癌细胞增殖。糖酵解是肿瘤细胞获取能量的主要途径，糖酵解途径关键酶-丙酮酸激酶M2（PK-M2）与肿瘤发生发展密切相关。转录因子FoxO1调控细胞分化、增殖，参与DNA损伤/修复，并在糖代谢中起重要作用。推测GnRH/GnRHR可能通过PI3K/Akt-FoxO1通路调控PK-M2，影响卵巢癌细胞增殖等生物学行为。. 本项目通过cck-8实验及实时无标记细胞分析技术（RTCA）检测不同浓度GnRHa/GnRHant对上皮性卵巢癌株增殖的影响；通过流式细胞仪及凋亡小体实验检测GnRHa/GnRHant对上皮性卵巢癌株生长、增殖、凋亡的影响等细胞功能实验；以及western检测关键分子akt/p-akt,foxo1,pkm2的表达变化；并应用si-RNA及PCR-array芯片等实验进行机制探讨。另外进行了裸鼠动物实验，验证细胞学实验的结果。. 通过增殖相关RTCA实验，流式细胞仪及凋亡小体实验验证了GnRHa/GnRHant影响上皮性卵巢癌细胞株生长、增殖、凋亡。并通过western检测、人细胞凋亡PCR芯片证实了GnRHa/GnRHant对凋亡相关关键蛋白的影响。并在裸鼠皮下移植瘤实验中得到了证实。. 我们得出结论：促性腺激素释放激素及其受体通过PI3K/Akt-FoxO1途径影响上皮性卵巢癌生长、增殖、凋亡。本研究结果为GnRH／GnRHR、PK-M2、FOXO1做为评价卵巢癌生物学行为、治疗和预后的指标提供了线索。并对上皮性卵巢癌的激素相关发病机制、治疗机制进行了有意探索。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Goserelin promotes the apoptosis of epithelial ovarian cancer cells by upregulating forkhead box O1 through the PI3K/AKT signaling pathway
戈舍瑞林通过PI3K/AKT信号通路上调叉头盒O1促进上皮性卵巢癌细胞凋亡
  • DOI：
    10.3892/or.2017.6159
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    Oncology Reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Zhang N;Qiu J;Zheng T;Zhang X;Hua K;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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