β2肾上腺素受体介导Her2入核在乳腺癌转移与耐药中的作用及机制

The norepinephrine (NE) produced by stress acting on beta 2 adrenergic receptor (β2AR) could promote the metastasis and drug resistance of breast cancer. In the breast cancer cells which were stimulated by NE, obvious nuclear localization of Her2 happened. The nuclear import of Her2 also promoted the metastasis and drug resistance of breast cancer. The preliminary studies revealed that β2AR could combine Ran and Importinβ1, which participated in the nuclear localization of Her2. Therefore, β2AR, stimulated by NE, could lead to the metastasis and drug resistance of breast cancer by promoting the nuclear import of Her2. Thiswas never reported before either at home or abroad. Our research group first increased β2AR by NE stimulation, and then observed the interaction between β2AR and Ran/Importinβ1 and the nuclear localization of HER2. Secondly, we analyzed the cytological effect after the nuclear import of Her2. Finally, we validated the influence of the interaction upon the metastasis and drug resistance of breast cancer in nude mouse model. This research elucidated how the interaction between β2AR and Ran/Importinβ1 influenced the nuclear localization of Her2, and the metastasis and drug resistance of breast cancer. The study was also helpful to better understand the regulatory mechanism of β2AR upon the nuclear localization of HER2, and provided a new approach for the treatment and prognosis of breast cancer.

应激所产生的去甲肾上腺素（NE）作用于β2肾上腺素受体（β2AR）可以促进乳腺癌的转移与耐药。在受NE刺激的乳腺癌细胞中，Her2受体发生明显的核定位，Her2的入核也可促进乳腺癌的转移与耐药。课题组发现β2AR结合Ran和Importinβ1，后两者作为入核转运相关蛋白参与了Her2的入核。因此受NE刺激的β2AR可能通过促进Her2入核来导致乳腺癌的转移和耐药，这在国内外还未有报道。本课题首先在乳腺癌细胞中用NE刺激β2AR，研究其与Ran、Importinβ1相互作用及Her2入核情况，其次研究Her2入核后的细胞效应。最后在乳腺癌裸鼠模型中进行实验，验证其临床治疗价值。本课题组将阐明β2AR与Ran、Importinβ1相互作用对Her2入核的影响及对乳腺癌转移和耐药的作用。该研究有助于更深入的了解β2AR对于Her2入核的调节机制，并为乳腺癌的治疗和改善预后提供新途径、新方法。

应激所产生的去甲肾上腺素（NE）作用于β2肾上腺素受体（β2AR）可以促进乳腺癌的转移与耐药。在受NE刺激的乳腺癌细胞中Her2受体会发生核转位，也能促进乳腺癌的转移与耐药。与β2AR结合的Ran和Kpnβ1作为入核转运相关蛋白参与了Her2的入核。本项目首先采用免疫组化及免疫印迹方法检测Kpnβ1在乳腺癌组织中表达情况，发现Kpnβ1在乳腺癌组织中蛋白表达高于癌旁组织；卡方检验分析其与乳腺癌患者的病理资料和预后的相关性，发现Kpnβ1的高表达与患者的预后差有关。在细胞水平利用细胞克隆形成实验和CCK8实验证明降低Kpnβ1的蛋白表达能削弱乳腺癌细胞的增殖能力。细胞免疫荧光显示干扰Kpnβ1的表达会减少Her2发生核转位的细胞比例。其次采用免疫组化及免疫印迹方法显示Ran在乳腺癌组织中高表达，相应的癌旁组织中低表达或不表达。结合病理资料卡方检验分析显示Ran高表达与乳腺癌组织的恶性程度呈正相关；Kaplan-Meier分析表明Ran高表达组乳腺癌患者的存活率较低。细胞水平通过CCK8、流式细胞分析术、transwell小室和细胞划痕实验证实了降低Ran的蛋白水平能够抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移能力。最后在组织水平发现β2-AR在Her2阳性乳腺癌患者组织中的表达高于对应癌旁组织；β2-AR高表达的患者预后更差。细胞水平表明ISO刺激乳腺癌细胞会使细胞增殖能力和迁移能力均明显提高。裸鼠体内成瘤实验进一步证实β受体阻滞剂普萘洛尔联合处理曲妥珠单抗对肿瘤的抑制作用更加明显。以上结果表明β2AR与Ran、Kpnβ1相互作用促进Her2入核，对乳腺癌转移和耐药有促进作用。本项目为寻找乳腺癌新的治疗靶点及预后判断提供理论依据和数据支持，从而为乳腺癌的诊疗探索一条新的途径。. 按照合同约定，研究成果发表SCI收录论文4篇，申报奖励2项，授权国家发明专利1项。共培养7名硕士研究生，4名已毕业，3名在读。

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