镍催化的三级卤代烷烃与芳香及其它亲电试剂的还原偶联化学

This propossal is based on our initial discoveries on Ni-catalyzed reductive coupling of tertiary alkyl halides with electron-deficient aryl halides, generating quaternary carbon-derived compounds using stiochiometric reductant, e.g, zinc powder. The reactions do not involve in situ generation of organozinc nucleophiles. The main goal in this proposal will be centered on improving the reaction efficiency, expanding the substrate scope including a wide range of alkyl halides and electron-enriched aryl halides, and exploring reaction mechanism and the possibility of enantioselectivity. In addition, investigation of the reductive coupling of tertiary alkyl halides with other electrophiles, such as priary and secondary alkyl haldies, allylic acetates, and acid chlorides and anhydrides should lead to important development of novel synthesis of relevant quaternary carbons. It should be noted that the construciton of quaternary C-C bonds from tertiray (sp3)C-based nucleophiles and electrophiles using the conventional catalytic nucleophile/electrophile cross-coupling chemistry is of challenge and in start stage。 Therefore, development of methods on the reductive coupling of tertiary alkyl halides with other electrophiles forming quaternary carbon compounds that do not require pre-preformed and involve in situ generation of organometallic nucleophiles, would be synthetic useful and theoretically interesting.

我们前期工作发现采用镍催化的方法，在当量的还原剂如锌粉作用下，可以直接将三级卤代烷烃与缺电子的卤代芳烃偶联生成季碳化合物。反应过程中不涉及有机锌的生成和参与。但还需要对反应的效率、底物的适应范围、及反应的机理和手性选择等进行深入研究。此外，探索三级卤代烷烃与其它亲电试剂如一级（二级）卤代烷烃、烯丙基酯、酰氯、酸酐等生成相应的季碳化合物也是本项目涉及的重要内容。由于针对大位阻的三级(sp3)碳参与的偶联反应生成季碳化合物的研究，即使采用传统亲核-亲电试剂催化偶联的方法也还处于刚起步阶段，系统开展基于三级卤代烷烃与其它亲电试剂直接还原偶联生成季碳化合物的研究，将对相关化合物的应用研究有较重要的价值，并对深入理解相关偶联化学的理论有一定的意义。

本项目研究了镍催化的大位阻三级卤代烷烃与其它亲电试剂之间的还原偶联，生成全碳季碳中心的化学。虽然基于两个亲电试剂之间的还原偶联策略在过去7年间获得取得了较大的进展，实现了卤代烷烃与其它亲电试剂进行高效偶联的多种新方法，但在大位阻的三级卤代烷烃的偶联化学方面一直是具有挑战的一个方向。在国家自然基金的支持下，我们课题组过去几年在该方面的研究取得了一定突破，开发了反应条件温和，原料易得，易于操作的全碳–季碳合成的新方法，并有较好的原创性。.本项目的主要研究内容和重要结果包括：（1）采用Ni/Bipy还原体系实现了三级卤代烷烃与in situ 产生的酸酐生成酮类季碳化合物的新方法；机理研究初步支持radical-chain机理；（2）采用吡啶、DMAP、3-F-吡啶为配体，实现了Ni-催化的三级卤代烷烃与卤代芳烃之间的偶联反应，生成芳基化的全碳–季碳化合物，并将这个方法用于Asperazine及Sulindac芳香化衍生物的制备，同时我们还考察了cyclotrptamine类氯代化合物的烯基化；最后我们对反应的机理进行一定研究，特别是通过计算化学的方法从理论上讨论了radical-chain机理的可行性；（3）首次成功实现了Ni-催化的三级卤代烷烃的烯丙基化，生成C(sp3)–C(sp3)碳–碳键，并同时构建全季碳中心；此外，对反应的机理初步的探索支持ɳ1-allyl-Ni中间体的参与过程。总之，采用还原偶联策略实现了季碳化合物的制备，为相关骨架结构的合成提供了一类有效的新方法，为合成化学中解决这类具有挑战的难点问题提供一类解决方案。

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