基于BDNF-MEK-ERK1/2-CREB细胞信号转导通路的对药酸枣仁-合欢花抗抑郁作用机制研究

In the study of the pathogenesis of depression, although the doctrine of monoamine neurotransmitters is important, but the onset time of clinical antidepressant lagging behind the rapid changes of brain neurotransmitters is difficult to make a reasonable explanation. Then people began turning to signal transduction to clarify mechanism of the delayed effects of drugs. BDNF signal transduction involves many genes and proteins expression, which is a long-action process and consistent with the clinical antidepressant slow onset time. Studies suggest that the role of this pathway is one of many different molecular mechanisms of common antidepressants or antidepressant therapy, so the path is a good entry point to study the mechanism of antidepressant drugs. Our previous work of antidepressant medicine patent data mining found that the support of Semen Ziziphi Spinosae and Albizia Julibrissin Flower is relatively high, and clinical research also confirmed Semen Ziziphi Spinosae and Albizia Julibrissin Flower have clinical antidepressant efficacy, so we plan to study the antidepressant effect of Semen Ziziphi Spinosae and Albizia Julibrissin Flower from BDNF-MEK1/2-ERK-CREB signaling pathway to provide experimental evidence for further antidepressant drug development.

在抑郁症的发病机制研究中，尽管单胺递质学说具有里程碑意义，但对临床抗抑郁药起效时间明显滞后于大脑内神经递质快速变化的现象难以做出合理解释。于是人们开始将目光转向细胞信号转导通路，以期阐明药物延迟效应的作用机理。其中BDNF通路涉及到多种基因及蛋白的表达，是一个长时程的作用过程，这与临床抗抑郁药物起效缓慢的特点相吻合。研究认为该通路是众多不同抗抑郁药物或抗抑郁疗法发挥作用的共同分子机制之一，因此该通路是研究药物抗抑郁作用机制很好的切入点。我们对抗抑郁中药专利复方进行数据挖掘的前期工作发现酸枣仁-合欢花对药的支持度比较高，且临床应用研究也证实了酸枣仁-合欢花对药具有抗抑郁的临床功效，故本项目拟从BDNF-MEK-ERK1/2-CREB 细胞信号转导通路角度深入研究酸枣仁-合欢花对药抗抑郁作用的分子机制，为酸枣仁-合欢花对药抗抑郁作用提供实验依据，为进一步的抗抑郁创新药物开发提供实验数据。

随着现代社会竞争的不断加剧，抑郁症的发病率不断上升。在抑郁症的发病机制研究中，尽管单胺递质学说具有里程碑意义，但对临床抗抑郁药起效时间明显滞后于大脑内神经递质快速变化的现象难以做出合理解释。近年来，抑郁症发病机制的研究逐渐转至受体后信号转导途径及相关基因表达。其中，抗抑郁药物的慢性药效与提高脑内BDNF表达，激活脑内某些区域ERK信号通路，进而激活CREB，促进多种基因表达相关的观点已被众多学者所接受。中医学认为抑郁症的发生与心肝关系密切，酸枣仁、合欢花为临床常用的抗抑郁中药，二者合用，疏肝解郁，宁心安神作用集中。本项目采用CUMS结合孤养方法建立大鼠抑郁症模型。应用旷场装置、糖水偏爱实验 Morris 水迷宫检测抑郁形成过程中不同时间段各组大鼠旷场行为学及记忆能力变化，观察对药 酸 枣仁- - 合欢花 的抗抑郁功效，采用 ELISA 、荧光定量 PCR、Western-blot 分别 测定抑郁模型大鼠血清BDNF 的含量，脑内 BDNF、CREBmRNA 的含量及ERK，p-ERK，p-RSK 及 p-CREB 蛋白表达，探讨 对药 酸 枣仁- - 合欢花抗抑郁作用 BDNF-MEK-ERK1/2-CREB 机制。结果发现与正常组比较，模型组大鼠旷场实验得分、学习记忆能力得分、糖水消耗度下降，从第2周末开始有统计学意义。海马、皮质CREB、BDNF mRNA水平下降、ERK、p-ERK、p-RSK、p-CREB蛋白表达降低；与模型组比较，中药组、西药组、PD184161组大鼠旷场实验得分、学习记忆能力得分、糖水消耗度提高，从第2周末开始有统计学意义、海马及皮质CREB、BDNF mRNA水平上调、ERK、p-ERK、p-RSK、p-CREB蛋白表达增强；与中药组比较，PD18164组大鼠旷场实验得分、糖水消耗度下降，第3周末有统计学意义、海马及皮质CREB、BDNF mRNA水平下降、ERK、p-ERK、p-RSK、p-CREB蛋白表达降低。以上结果显示对药酸枣仁-合欢花能够提高抑郁模型大鼠的行为学及学习记忆能力，具有抗抑郁效应，其作用机制可能与提高抑郁模型大鼠BDNF-MEK-ERK-CREB信号转导通路的关键因子表达有关。本项目的科学意义在于证实本项目的科学意义在于阐明对药酸枣仁-合欢花的“疏肝解郁，宁心安神”的科学内涵，为临床用药提供科学依据。

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