人脐血非限定性干细胞对骨性关节炎动物模型的治疗作用

Osteoarthritis is one of the most common clinical diseases, however, without effective treatment methods in the current clinical practice. Our goal is to develop stem cell interventions at the early or mid stages of osteoarthritis to repair the damaged cartilage while reducing the recipients' inflammatory responses. Our previous studies have demonstrated that human cord blood derived Unrestricted Somatic Stem Cells (USSC) facilitates wound healing through multiple mechanisms including release of trophic factors, cell replacement and immune modulations, in both animal models of wounding and inherited skin disease. USSCs have also demonstrated the ability to different into cartilage in vitro. Currently, GMP-grade USSCs have been produced by our collaborators, ensuring their immediate clinical applications. Here we propose to investigate the efficacy of USSCs in the treatment of osteoarthritis using our successfully established rabbit model. We will further establish the best treatment conditions, i.e., in vitro modulation, implantation timing, methods and routes, and combinations of different implanting cell populations. Meanwhile, we will investigate the cellular mechanisms for the anti-inflammatory and regenerative roles of USSCs, by comparing the multitudes of cytokines, growth factors and immune cell changes in experimental and control groups using in vitro and in vivo approaches. Novel growth factors and signaling transduction pathways implicated in the study will then be the basis for our screening for novel factors and small molecules in the treatment of osteoarthritis. In summary, our proposed study will provide fundamental treatment options, utilizing cutting edge stem cell therapy and potential macromolecule/small molecule interventions, for osteoarthritis.

骨性关节炎是临床常见疾病，但目前临床上缺乏有效治疗手段。本研究的目标是在骨性关节炎的早中期通过干细胞治疗修复软骨损伤和减轻炎性反应。前期的早期研究发现脐血中一种特殊细胞类型--非限定性体细胞干细胞（USSC）可通过释放细胞因子，替代缺陷细胞和免疫调控等方式促进创伤性和遗传性疾病的皮肤的愈合。USSC在体外还可诱导成为软骨细胞。我们的合作者目前已经具备可直接投入临床治疗的USSC。本课题将利用已建立的家兔骨性关节炎的动物模型来研究USSC治疗骨性关节炎的效用，以及探索最佳治疗方案包括细胞植入的时间节点，方式以及与全脐血细胞的组合等。同时，通过对比实验组和对照组体外和血液中多种细胞因子、生长因子和免疫细胞的变化来揭示其抗炎和组织修复的作用机制。此研究所揭示的新的细胞因子及信号传导途径将作为进一步筛选大分子和小分子治疗骨性关节炎的基础。本研究成果将从源头上拓展骨性关节炎的细胞学和分子学治疗手段。

随着世界人口的衰老化，各种神经或骨性退化性疾病已成为全球性严峻的问题。骨性关节炎（osteoarthritis OA）是一种可动关节的非炎症性病变，它的特点是关节软骨退化和关节表面及边缘新骨形成。它是一种慢性、进展性关节疾病,其病理特点为关节软骨变性、破坏、软骨下骨硬化,关节边缘和软骨下骨反应性增生、骨赘形成。骨性关节炎的主要病理改变为软骨退行性变性和消失，以及关节边缘韧带附着处和软骨下骨质反应性增生形成骨赘，并由引起关节疼痛、僵直、畸形和关节障碍。骨性关节炎可以从20岁开始发病，但大多数无症状，一般不易发现。骨性关节节炎患病率随着年龄增长而增加。目前治疗骨性关节炎的药物只作用于止疼，润滑和消除炎症的作用而没有真正的治愈效果。病人最后只能借助于关节置换手术。基于手术所造成的创伤以及可能出现的并发症等，简单有效的干细胞治疗在这领域有很大的发展前景。.在这项工作中，我们首先创建了新西兰白兔二次损伤骨性关节炎模型。此模型在很大程度上模拟了人体骨性关节炎。我们既而从人体脂肪分离出了具有分化为脂肪细胞，软骨细胞和成骨细胞能力的脂肪干细胞并对其细胞表面抗原的表达进行了分析。我们还通过病毒转染的方式使脂肪干细胞表达绿色荧光以便于动物体内追踪。在将脂肪干细胞植入受关节炎损伤的兔子关节后，MRI表明经过治疗的关节相对于未经治疗的关节来讲 软骨缺损程度和关节积液量都有显著改善。根据绿色荧光标记，脂肪干细胞显示在宿主的关节表面。并且宿主的关节胶原蛋白II的含量经过脂肪干细胞治疗后有明显提高。分子生物学测试表明胰岛素生长因子（insulin growth factor; IGF-1）也有显著的上升。总体实验表明了脂肪干细胞在治疗骨性关节炎中的显著疗效。.同时，基于自体吞噬在各种退化性疾病中起得作用，我们研究了衰老的神经干细胞的信号传导通路，并且发现通过激活自体吞噬途径可以延缓神经干细胞的衰老。我们进一步也发现帕金森病患者的诱导性多能干细胞衍生的神经干细胞也有自体吞噬的缺陷。我们的研究提示内外结合的治疗方案，及从内加强自体的清除功能（激活自体吞噬细胞通路）而从外进行干细胞治疗，对于神经和骨性退化性疾病可能具有根本性疗效。

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