基于Carnosine类小分子探针研究Pax6的O-GlcNAc糖基化在妊娠糖尿病致胚胎眼畸形的作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81402981
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    李怡芳
  • 依托单位：
    暨南大学
  • 学科分类：
    H3507.代谢性疾病药物药理
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The exact pathophysiology of embryonic eye malformation caused by gestational diabetes mellitus (GDM) remains poorly understood. Recent studies showed that the activtiy of Pax6, one of the key factors in the process of eye development, can be regulated by O-GlcNAcylation under high concentration of glucose environment. This evidence indicates the key role of O-GlcNAcylation of Pax6 in the pathophysiology of eye malformation, which needs to be proved by scientific study. In our preliminary research, carnosine related peptides (CRP) could inhibit the O-GlcNAcylation of Pax6, and restore the damage of chicken embryo eyes caused by high concentration of glucose. Based on the above results, we plan to choose the molecular probes with high specificity from CRP, by which to study the O-GlcNAcylation of Pax6 in pathophysiology of embryonic eye malformation caused by GDM. For such a purpose, we will determine the effects of CRP on the expression of Pax6, and investigate how CRP inhibits the O-GlcNAcylation of Pax6 by employing GDM mice model and chicken embryo model. The pathway mediated by O-GlcNAcylation of Pax6 in the pathophysiology of eye malformation will be also studied using CRP as small molecular probe. This project aims to clarify the pathophysiology of eye malformation caused by GDM, reveal the protective effects of CRP, and provide scientific evidences for the prevention and treatment of eye malformation caused by GDM.
妊娠糖尿病引起胚胎眼睛发育畸形的机理尚不清楚。近来研究发现高糖环境下眼发育关键因子Pax6的活性受O-GlcNAc糖基化调控，提示妊娠糖尿病致胚胎眼发育畸形的机理可能与Pax6的O-GlcNAc糖基化有关，但尚需科学验证。我们前期研究发现Carnosine类活性肽 (CRP) 能抑制Pax6的O-GlcNAc糖基化，且能修复高糖对鸡胚眼发育的损伤。基于上述结果，本项目拟筛选高特异性CRP小分子探针研究Pax6的O-GlcNAc糖基化在妊娠糖尿病致胚胎眼畸形的作用：在妊娠糖尿病小鼠和高糖鸡胚模型上研究CRP对Pax6 的O-GlcNAc 糖基化生物学功能的影响；研究CRP抑制Pax6的 O-GlcNAc糖基化作用途径；研究CRP经由Pax6 的O-GlcNAc 糖基化转导通路的调控机制。旨在阐明妊娠糖尿病致胚胎眼畸形的发生机理，揭示CRP干预机制，为妊娠糖尿病致胚胎眼畸形的防治提供科学依据。

结项摘要

临床研究表明，糖尿病妊娠时母体持续性的高血糖会导致胚胎出现严重畸形，其中常见且最严重的情形是出现神经管畸形（neural tube defects, NTD），进而引起眼睛等器官发育畸形。然而，关于高糖致神经管及眼睛发育畸形的实验研究目前无十分理想的动物模型，其发生机理也尚未阐明。因此，本项目通过建立一个全新的高糖致神经管及眼睛发育畸形的实验模型，深入探讨其内在的分子机制。同时，基于此模型我们研究了内源性小分子活性肽Carnosine对高糖致NTD的干预作用，并进行了深入的机制研究。. 首先，我们采用鸡胚胎来建立高糖致胚胎发育畸形的体内模型，并从多方面验证此模型的有效性和准确性。基于我们建立的高糖诱导鸡胚神经管畸形模型，我们发现了内源性小分子活性肽Carnosine对该模型具有干预作用。 . 其次，本项目研究了 与高糖应激相关的翻译后修饰—O-GlcNAc修饰对Pax3蛋白的影响，探讨此种营养感受调节机制是否参与了高糖诱导的Pax3蛋白降低，以及Carnosine对胚胎Pax3蛋白的修复作用机制。研究结果提示Pax3蛋白的O-GlcNAc异常增多可能参与了高糖诱导NTD的机制，而这也可能是Carnosine修复此发育损伤的作用靶点之一。. 综上，我们采用鸡胚建立了一个高糖诱导胚胎神经管及眼睛发育畸形的新模型，深入地探讨了高糖环境下胚胎NTD的形成机制，为研究糖尿病妊娠导致胚胎畸形的分子机制提供了新的理论依据。同时，我们还证明了内源性小分子活性肽—Carnosine对高糖诱导的神经管畸形的保护作用，为预防和治疗此类代谢相关的胚胎疾病提供了全新的策略与思路。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Theacrine, a purine alkaloid derived from Camellia assamica var. kucha, ameliorates impairments in learning and memory caused by restraint-induced central fatigue
茶碱 (Theacrine)，一种源自阿萨姆茶 (Camellia assamica var.) 的嘌呤生物碱。
  • DOI：
    10.1016/j.jff.2015.05.003
  • 发表时间：
    2015-06-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li, Yi-Fang;Chen, Min;He, Rong-Rong
  • 通讯作者：
    He, Rong-Rong
A comparative analysis of chemical compositions in Camellia sinensis var. puanensis Kurihara, a novel Chinese tea, by HPLC and UFLC-Q-TOF-MS/MS
茶树化学成分的比较分析
  • DOI：
    10.1016/j.foodchem.2016.08.017
  • 发表时间：
    2017-02-01
  • 期刊：
    FOOD CHEMISTRY
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Li, Yi-Fang;Ouyang, Shu-Hua;He, Rong-Rong
  • 通讯作者：
    He, Rong-Rong
A new gestational diabetes mellitus model: hyperglycemia-induced eye malformation via inhibition of Pax6 in the chick embryo.
一种新的妊娠糖尿病模型，通过抑制鸡胚中的 Pax6 导致高血糖引起的眼睛畸形
  • DOI：
    10.1242/dmm.022012
  • 发表时间：
    2016-02
  • 期刊：
    Disease models & mechanisms
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhang SJ;Li YF;Tan RR;Tsoi B;Huang WS;Huang YH;Tang XL;Hu D;Yao N;Yang X;Kurihara H;Wang Q;He RR
  • 通讯作者：
    He RR
Abnormal O-GlcNAcylation of Pax3 Occurring from Hyperglycemia-Induced Neural Tube Defects Is Ameliorated by Carnosine But Not Folic Acid in Chicken Embryos
鸡胚胎中的肌肽可以改善高血糖引起的神经管缺陷引起的 Pax3 的异常 O-GlcNAc 酰化，但不能改善叶酸
  • DOI：
    10.1007/s12035-015-9581-8
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Molecular Neurobiology
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Tan Rui-Rong;Li Yi-Fang;Zhang Shi-Jie;Huang Wen-Shan;Tsoi Bun;Hu Dan;Wan Xin;Yang Xuesong;Wang Qi;Kurihara Hiroshi;He Rong-Rong
  • 通讯作者：
    He Rong-Rong
Bioactivity Focus of α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid (CHCA) Leads to Effective Multifunctional Aldose Reductase Inhibitors.
α-氰基-4-羟基肉桂酸 (CHCA) 的生物活性焦点可产生有效的多功能醛糖还原酶抑制剂
  • DOI：
    10.1038/srep24942
  • 发表时间：
    2016-04-25
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang L;Li YF;Yuan S;Zhang S;Zheng H;Liu J;Sun P;Gu Y;Kurihara H;He RR;Chen H
  • 通讯作者：
    Chen H

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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